近20年前发表的具有里程碑意义的研究记录了抗生素治疗时间与危重患者死亡率之间的密切联系，其中大多数患有感染性休克。这些发现促进早期的存活脓毒症运动，建议在诊断出脓毒症并伴有任何急性器官功能障碍后1小时内给予抗生素治疗，而不仅仅是脓毒症休克。一些州和国家质量指标进一步扩展指南，要求对所有疑似脓毒症或脓毒症休克的患者快速给予抗生素治疗。然而，脓毒症是一种广泛且异质性的综合征，包括广泛的刺激生物体、感染部位和器官功能障碍模式。这些差异被宿主因素放大，包括极端的年龄、合并症和免疫功能。年轻健康的细菌性肺炎宿主与老年癌症合并中性粒细胞减少症和弥散性真菌感染的患者相比，脓毒症的表现、预后和治疗的影响有很大不同。最新版本的拯救脓毒症患者运动指南共识这种可变性。2021年指南建议根据感染的确定性和疾病的严重程度对患者进行分层。具体来说，他们建议所有可能的脓毒性休克患者和所有确定或可能的脓毒症患者在确诊后1小时内进行抗生素治疗。然而，对于可能存在脓毒症但无休克的患者，如果感染诊断不确定且病情严重程度较轻，他们建议在给予抗生素治疗之前明确诊断，以尽量减少不必要的抗生素使用和对个人和人群的意外伤害。具体步骤可包括评估患者对非传染性疾病和合并症治疗的反应(例如，补液、利尿、支气管扩张剂、心率控制、疼痛控制、阿片类拮抗剂、抗凝剂)和/或获得额外的诊断研究(例如，横断面成像、呼吸道病毒板)，并仅在感染的担忧持续0.3小时时才给予抗菌剂。这种方法得到了观察性研究的支持，这些研究表明，抗生素治疗延迟0.1小时与死亡率增加之间的相关性在脓毒性休克患者中最强，而在可能存在脓毒症但没有休克的患者中较弱或不存在相关性，后者的死亡率增加的风险仅在间隔3 - 6小时后增加。然而，休克只是脓毒症异质性的众多潜在来源之一。作为临床医生，我们想知道脓毒症的其他表现或潜在脓毒症患者的亚组可能会因试图识别和治疗潜在的非传染性脓毒症模拟物而导致抗生素治疗的延长而受到伤害。本期《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 》杂志的一项新研究对该问题进行了研究。Hechtman和他的同事(第852-860页)评估了173家退伍军人事务医院和kaiser Permanente医院治疗的可能脓毒症患者。他们通过三种不同的方式评估了36种不同宿主因素和器官功能障碍的抗生素治疗时间与死亡率之间的相关性变化:1)抗生素治疗<3小时与急诊科到达后3 - 12小时患者的死亡率差异;2)因果森林，一种机器学习方法，将人群进行划分，以最大限度地提高与早期抗生素治疗相关的死亡率降低的组间差异;3)样条曲线，以评估抗生素治疗时间与不同类型患者和不同表现的脓毒症死亡率之间线性关系的差异。作者在不同的患者群体中发现了实质性的异质性。对于感染性休克患者与非休克患者、转移性癌症患者与非转移性癌症患者、至少有三个器官功能障碍的患者与两个或更少器官功能障碍的患者，在急诊室到达后3小时内给予抗生素治疗与3 - 12小时相比有明显的益处。抗生素治疗时间与死亡率之间的关系是非线性的，特别是对于休克和转移性癌症患者。有趣的是，分析表明，一些患者可能受到早期抗生素治疗的伤害。在因果森林分析中，在风险最高的四分位数患者中，早期抗生素治疗的益处最大，而风险最低的四分位数患者可能在早期抗生素治疗中经历了更高的死亡率。抗生素治疗在这一亚组中可能有害的原因尚未阐明，但可能的解释包括对非感染性疾病的误诊、某些合并症和急性器官功能障碍患者的器官损害加剧、“药物-细菌”错配和残留混淆。值得注意的是，风险的四分位数本身是异质的，一些关键特征在最高和最低风险四分位数中都存在(例如，转移性癌症和休克，尽管比例非常不同)，这使得临床医生很难在床边直接应用这些分类器。该分析存在重要的局限性。残留混淆是可能的，因为抗生素治疗的时间不是随机的。表现最明显的脓毒症患者病情最严重，往往更早接受抗生素治疗，而表现更模糊的脓毒症患者(在更复杂的患者中更常见)可能会晚些治疗。研究人员调整了许多潜在的混杂因素，但他们的一些措施是有限的，例如调整“异常温度”而不是实际温度，或“转移性癌症”而不是癌症亚型的分期和治疗细节。此外，该分析将抗生素治疗延迟时间很长的患者(例如12小时)与延迟时间较轻的患者(例如3.5小时)分组在一起，潜在地放大了抗生素治疗延迟与更糟糕结果之间的平均关联。总之，这项有价值的研究表明了脓毒症的复杂性。脓毒症不是一种独立的疾病，也不是一种通用的综合征。它是一种复杂的复合疾病，在不同的患者中表现各异。我们目前用于区分这些疾病的工具是粗糙的，特别是在床边的实时工具。这项研究和其他研究表明，在如何对疑似脓毒症患者进行风险分层和管理方面，有足够的空间和临床必要性来增加更多的细微差别。脓毒性休克患者应继续优先考虑立即治疗。其他人群，如患有转移性癌症或至少三个器官衰竭的人群，也可能从早期的抗生素治疗中受益。最重要的是，Hechtmanand同事的研究让我们有责任进一步完善我们对宿主、合并症、临床表现、疾病严重程度和病原体的哪些组合最有可能从早期广谱抗生素治疗中获益，哪些组合可能预示着立即抗生素治疗的危害风险增加;并开发临床医生需要的工具，以便在床边实时更好地区分这些表型。
---Am J Respir Crit Care Med 2024 Apr 1;209(7):781-782.
