在各类威胁女性健康的疾病中，乳腺癌无疑是最为凶险的“杀手”之一。根据国际癌症研究机构（IARC）2022年全球最新癌症负担数据，乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，也是导致女性死亡的主要癌症类型[1]。目前，在中国女性中，乳腺癌的发病率仅次于肺癌，位居第二（图1）[2]。近年来，以手术治疗为主，放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗为辅的多学科综合治疗模式，显著提升了乳腺癌患者的生活质量，并带来了改善。然而，即便接受了有效治疗，仍有30%~50%的乳腺癌患者面临复发或转移的风险，这为术后辅助治疗带来了挑战[3]。化疗作为癌症治疗的常规手段，可能会导致身体不适、脱发、疲劳、内脏器官受损等副作用，这使得许多患者对化疗感到恐惧。在这种情况下，是否有一种检测技术能够同时评估乳腺癌的复发风险和指导化疗用药呢？确实存在这样一种技术——乳腺癌21基因检测。接下来，让我们一起探索这项技术的“前世今生”。
图1 中国女性群体发病率前十癌种
一、发展历程1、技术起源
乳腺癌21基因检测技术源于人类基因组计划的深入研究，从数万个基因中筛选出与乳腺癌密切相关的21个基因。NSABP-B14研究不仅筛选确定了与激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、淋巴结无转移（N0）早期浸润性乳腺癌患者复发风险相关的21个基因，还确立了一种比传统病理指标更精确且可量化的评估方法，即复发评分（RS）。该研究界定了复发风险的阈值，并将其分为三个亚组：低危组（RS＜18分）、中危组（18分≤RS＜31分）、高危组（RS≥31分）。RS分值越高，表明患者发生远处复发的风险越大（图2）[4]。
图2 NSABP-B14研究确定HR+/HER2-/N0乳腺癌的复发风险阈值
2、里程碑事件
①、NSABP-B20研究（2006年）
辅助化疗对于HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者而言，是辅助治疗的关键方法之一。然而，实际中仅有2%至20%的患者能够真正从化疗中获得显著益处。因此，如何准确识别那些能够从化疗中获益的患者，已成为一个迫切需要解决的难题。基于NSABP-B14研究，NSABP-B20研究进一步探讨了复发评分（RS）值与化疗获益之间的关联，并最终提供了化疗敏感性的预测：高风险组（RS≥31）的患者在辅助化疗中获益较多，而低风险组（RS＜18）的患者获益相对较小。至于中风险组（18≤RS＜31），尽管研究未明确指出化疗的益处，但在临床实践中不能完全排除获益可能（图3）[5]。
图3 NSABP-B20研究预测HR+/HER2-/N0乳腺癌化疗疗效
②、TAILORx研究（2006年~至今）
为了明确NSABP-B20研究中风险组患者接受化疗是否真正受益，TAILORx研究重新定义了风险阈值，将患者分为低危组（RS≤10）、中危组（11≤RS≤25）和高危组（RS≥26），并进行了前瞻性研究。最新的研究结果在第45届（2022年）圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上发布[6、7]：
对于RS 11～25/HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者，单纯内分泌治疗（ET）与内分泌治疗加化疗（CET）相比，效果相当（图4）。
图4 RS 11～25/HR+/HER2-/N0的早期乳腺癌患者ET与CET疗效
对于年龄≤50岁的患者，当RS介于11～15时，化疗未能显示出明显益处；当RS介于16～20时，化疗可能带来边际益处（对于临床高危患者，化疗确实有益）；而当RS介于21～25时，化疗显著提高了患者的获益（图5）。
图5 年龄≤50岁、不同RS值早期乳腺癌患者ET与CET疗效
③、SWOG 8814研究（2010年）
鉴于NSABP-B20和TAILORx研究仅包括了无淋巴结转移的HR+、HER2-乳腺癌患者，为了评估21基因检测在区域淋巴结转移阳性（N1）患者中的应用价值，SWOG 8814回顾性研究揭示了在绝经后的高风险组（RS≥31）中化疗显著有益，而在低危组（RS＜18）中化疗并未显示出明显益处。至于中风险组（18≤RS＜31），化疗的潜在益处尚不明确（图6）[8]。
图6 SWOG 8814研究预测HR+/HER2-/N1乳腺癌化疗疗效
④、RxPONDER研究（2011年~至今）
同样为了明确中风险组患者接受化疗的潜在益处，前瞻性RxPOUNDER研究纳入了HR+、HER2-、RS≤25、淋巴结阳性的绝经前/后乳腺癌患者。最新研究数据揭示：对于绝经后RS≤25的乳腺癌患者，化疗并未显示出明确的益处；而对于绝经前RS≤25的乳腺癌患者，化疗虽有获益，但这种益处并未随着复发评分的提高而显著增加（图7）[9]。
图7 RxPONDER研究预测HR+/HER2-/N1乳腺癌化疗疗效
二、乳腺癌21基因检测1、检测原理
乳腺癌21基因检测是对21个与乳腺癌相关基因（包含增殖组、侵袭组、HER2 组、雌激素组和其它组的 16 个乳腺癌相关基因，以及内参组的 5 个参考基因）的mRNA表达量进行定量检测，通过特定的算法将基因表达量转化为复发评分(RS，分值为1~100分)，其结果可对复发风险、化疗指导提供信息（图8）。
图8 乳腺癌21基因
2、检测人群
目前主要应用于HR+/HER2-/N0~1乳腺癌患者。
3、检测意义
评估乳腺癌患者（HR+/HER2-/N0~1）术后复发风险及指导化疗用药，避免过度治疗。
4、指南共识
NCCN指南推荐多基因表达谱可作为TNM分期和经典生物标志物的补充，且乳腺癌21基因表达水平检测是唯一可以同时提供预后信息和术后化疗获益预测的检测工具。对于符合条件的乳腺癌患者（HR+/HER2-/N0~1），1级推荐乳腺癌21基因表达水平检测（图9）[10]。
图9 国外指南推荐21基因检测
CSCO指南及乳腺癌诊治指南同样推荐乳腺癌21基因检测可与其它指标共同用于评估乳腺癌患者（HR+/HER2-）的复发风险和指导辅助化疗决策（图10）[11、12]。
图10 国内指南推荐21基因检测
参考文献
Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.
CA Cancer J Clin.2024:1-35.
J Clin Oncol. 2016 Mar 20; 34(9): 927-35.
N Engl J Med,2004,351(27):2817-2826.
J Clin Oncol. 2006 Aug 10;24(23):3726-3734.
N Engl J Med,2018,379(2):111-121.
Cancer Res, 2023, 83(Suppl 5):GS1-05.
Lancet Oncol, 2010,11(1):55-65.
N Engl J Med,2021,385(25):2336-2347.
Invasive Breast Cancer NCCN Guidelines 2025.V1
CSCO乳腺癌诊疗指南（2024版）
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（20
