肿瘤转移是肿瘤恶性化发展的重要环节，也是肿瘤治疗失败的主要原因。根据统计，转移导致大多数与癌症相关的死亡（大约90%）【1】。上篇文章戳这里链接：
我们已经了解到什么是转移？转移是怎么发生的？转移的危害性又有什么？本篇我们继续探讨转移的话题，针对转移的研究方向和药物有哪些？目前治疗转移性癌症存在的问题或者局限性又是什么呢？科学家对于控制转移的研究集中在理解哪个转移步骤是最适合治疗的。目前对于肿瘤转移的认识仍在进一步加深阶段！
转移形成虽然低效但危害不低
转移形成是一个非常低效的过程， 转移中的癌症细胞可能由于很多原因死亡，这些原因包括：
（1）细胞通常和相邻细胞和周围的蛋白质网络紧密连接，从其他细胞的表面脱离可导致细胞死亡，肿瘤细胞也是这样的。
（2）与通常存在于淋巴系统或血液系统中的细胞相比，癌细胞通常显得相当大。当它们穿过血管时，他们可能会受损伤或被卡住，从而导致细胞死亡。
（3）癌细胞可能被免疫系统的细胞识别并摧毁。
此外，即使癌症细胞没有死亡，它也不一定会形成肿瘤，了解这一点是很重要的。细胞可能在远离原始肿瘤的地方生存，但不进行复制繁殖，也不会形成转移瘤。
但是，转移之所以如此常见并能够导致大多数与癌症相关的死亡，就是因为每天离开肿瘤的细胞可高达数百万！即使只有一小部分离开肿瘤的细胞能够存活下来形成新的肿瘤，这么大量的肿瘤细胞试图转移的尝试意味着很有可能某一时刻癌细胞就在远处生长起来。
转移瘤肿瘤微环境的免疫抑制性增加
在某些情况下，肿瘤细胞侵入外部组织，但不能在其中稳定下来并且进行增殖， 实际上，它们处在休眠状态。是什么原因导致这些细胞不能成功组建转移肿瘤呢？它们可能不能促进充足的血管生成、可能不能繁殖，其中任一种都可能是由于肿瘤细胞与其新环境之间缺乏适当的相互作用造成的。这些肿瘤细胞为了克服在新组织中遇到的困难需要更多的基因突变。这一过程所需时间，短则几个月，长则几年甚至十几年。
图1. 转移性肿瘤微环境【2】
肿瘤微环境（TME ）的组成，对于肿瘤的生长和进展至关重要。然而破解肿瘤及其环境相互作用的机制是非常具有挑战性的！大量生长因子、细胞因子和其他因子，以及参与这两个实体之间交流的许多信号传导途径使得这个机制难以被理解，并且几乎任何结果都是可能的。因此，肿瘤微环境的重要性是非常明显的，越来越多的研究发现TME 中免疫细胞的环境和免疫调节受体的表达，在转移性肿瘤中变得更加抑制。相信随着更多的了解，会有更多地针对肿瘤环境、肿瘤与环境联合的治疗方案。
目前针对转移的药物研究方向有哪些？
乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤等易转移癌症是目前研究的热点。抗肿瘤转移药物按分子结构主要分为抗体类药物、小分子抑制剂、多肽类和核酸类等。根据作用机制的不同，又分为以下几类：
（1）抗血管生成治疗：因为转移依赖于在原发性和继发性肿瘤中新血管的生长，所以抑制血管生成的药物可以抑制转移，如一些血管形成因子抑制剂。目前，抗血管生成药物与化疗/放疗的组合是最有效的治疗方法。不幸的是，许多肿瘤变得对抗血管生成治疗有抗性，因此这通常不是长期的解决方案。
（2）转移抑制剂：最近的研究发现了一组诱导转移，而不影响原发性肿瘤生长的分子，它们可以在细胞黏附丧失时抑制细胞死亡，或者增强细胞通过基质迁移的能力，这些分子对于转移的不同阶段是很关键的。针对这些分子的抑制剂被称为转移抑制因子（Metastatic Suppressors)，如细胞黏附分子拮抗剂、金属蛋白酶抑制剂。研究人员希望这些分子可以成为抗癌/抗转移的目标。2023年中国药科大学在《自然》上发文，报道了他们发现的可显著抑制肝癌转移的TRPV4抑制剂GL-V9，临床前研究表明，具有强大的抗转移作用和低毒性。提示TRPV4是一个很有希望的预防癌症转移的治疗靶点，需要进一步临床研究验证。
（3）中草药：人参皂苷、紫杉醇等中草药复方中的生物碱类药物被认为具有提高机体免疫功能，也可能具有抗肿瘤转移作用。
（4）其他：除此以外，免疫增强药或生物制剂包括干扰素（IFN)、短肽、疫苗、IL-2、肿瘤坏死因子、植物多糖及抗氧化剂也被认为是抗肿瘤转移药物。
转移性肿瘤的当前和新兴治疗策略
2023年4月13日，美国斯隆凯特琳癌症研究所 Karuna Ganesh教授为通讯作者，在顶尖期刊《Cell》（IF值为66.85分）上发表题为“Metastasis”的综述性文章，详尽总结了肿瘤转移研究的最新进展。
目前转移性疾病的治疗有三种情况：（1）当转移性疾病在（新）辅助治疗环境中被怀疑为微转移性疾病，无法通过标准成像和筛查技术进行检测，也无法使用通常的治疗手段进行干预。（2）尽管多器官转移在很大程度上是不可治愈的，但选择性局部治疗寡转移可以一定程度延长寿命，例如针对转移病灶的手术切除、放疗、消融、介入治疗等。（3）多器官转移性疾病通常采用全身治疗，包括化疗、靶向治疗（如小分子抑制剂、抗体或抗体-药物偶联物）和免疫疗法。
图2.当前的转移性肿瘤治疗策略【2】
当前，针对第二种和第三种情况虽有处理方案，但疗效往往差强人意。 对于第一种情况，目前更是没有很好的办法。 在微转移中，转移起始细胞（MIC）与免疫监视处于动态平衡。增殖细胞经常被组织驻留或循环免疫细胞清除，而休眠细胞则逃避免疫破坏。在寡转移中，小肿瘤被肿瘤微环境（TME）驻留细胞浸润并募集免疫细胞。在多器官转移中，TME 变得越来越具有免疫抑制特征，可以清除肿瘤反应性免疫细胞或使它们进入免疫抑制状态。
图3.新兴的转移性肿瘤治疗机会【2】
如何清除这些可能存在的微转移又避免过度治疗造成的伤害，成为当下医患共同的难题。在所有新兴的治疗方法中，过继免疫细胞治疗由于可以帮助人体提高机体免疫能力，彻底清除体内残留“僵尸”细胞和微小转移病灶而受到关注。尤其是不经过修饰的天然免疫细胞，它可以重建和提高患者自身的机体免疫功能，全面识别、搜索、杀伤病变细胞，有效防止肿瘤的复发和转移，又不会对身体造成损害。张明徽实验团队发现的v-NKT细胞治疗属于免疫治疗中的过继细胞疗法，具有广谱杀伤肿瘤细胞的特性。因此在肿瘤负荷降低后（比如手术后，或者放化疗治疗后），能够有效清除可能残存在身体内但无法被现有技术手段发现的肿瘤细胞，从而有效防止肿瘤的复发和转移。
图4.v-NKT细胞功能示意图
而且，在肿瘤微环境中，MDSC（免疫抑制细胞）数量增加会产生精氨酸酶、TGF-β、NO或IL-10，从而抑制抗肿瘤免疫反应。v-NKT细胞还可以杀伤这些具有免疫抑制作用的MDSCs，达到改善抗肿瘤微环境并消除肿瘤的效果【3】。因此，vNKT细胞回输为那些可能存在微转移或者已经发生转移的肿瘤患者， 提供了既“治病防病”又没有副作用的治疗新策略！
肿瘤的免疫治疗已经成为对抗癌症的强有力工具，过继性细胞免疫治疗的治疗效果已越来越清晰，同时机体对这些免疫治疗方法比传统的化疗药物具有更高的耐受能力。当然，坚实的基础研究是肿瘤细胞免疫治疗临床应用的关键，肿瘤细胞免疫治疗适应症不断扩大和探索推动着临床肿瘤细胞免疫治疗领域的飞速发展，期待最终实现持久性治愈具有转移性的癌症的目标！
参考来源：
【1】Chaffer CL, Weinberg RA. A perspective on cancer cell metastasis. Science. 2011;331(6024):1559-1564.
【2】Gerstberger, Stefanie et al. “Metastasis.” Cell vol. 186,8 (2023): 1564-1579. doi:10.1016/j.cell.2023.03.003
【3】Li, Z., Y. Wu, C. Wang and M. Zhang. (2019). "Mouse CD8(+)NKT-like cells exert dual cytotoxicity against mouse tumor cells and myeloid-derived suppressor cells." Cancer Immunol Immunother 68(8): 1303-1315.
撰稿人：曹亭亭
审核：乔佳程、王瑛、高辰
编辑/排版：赵团团
