何时开始使用广谱抗生素？

重症行者翻译组

广谱抗生素通常被认为是治疗严重或危及生命的感染的 "灵丹妙药"，当致病病原体不明时可使用广谱抗生素。其目的是在等待培养结果的同时，对革兰氏阳性和革兰氏阴性（包括耐药病原体）引起的各种感染进行治疗。这些药物被认为是救命药，尤其是在缺乏快速诊断检测的临床环境中。在重症医学科（ICU），治疗危重病人的迫切需要往往导致过度使用这些药物。事实上，大量研究表明，延迟开始适当的治疗（即使用病原体易感的抗生素）会增加抗菌素耐药脓毒症的发生率，并与发病率和死亡率的增加相关。因此，临床医生通常根据经验使用此类药物，以确保抗生素的选择涵盖致病病原体。然而，老式和新型广谱抗生素的滥用已在很大程度上导致了抗菌药耐药性（AMR）的产生，这是一个严重的全球健康问题。

细菌通过内在、后天或适应性遗传机制产生抗生素耐药性。造成抗生素耐药性的主要因素包括环境因素、药物因素和患者相关因素。然而，医生的临床实践是进一步推动 AMR 的主要原因之一。呼吸机和导管等侵入性设备的频繁使用加剧了这一选择过程。此外，重症医学科的环境有利于耐药基因的水平转移，进一步加剧了这一问题。除了选择性 AMR 外，过度使用和长期使用广谱抗生素也会导致治疗成本增加、毒性和难辨梭状芽孢杆菌结肠炎的发生。诊断管理，包括使用新的分子工具，如果应用得当、及时，可以指导临床医生仅在需要时才开具广谱抗生素处方。

广谱抗生素的潜在益处

脓毒症不良结局的一个主要可改变风险因素是初始抗生素治疗的不适当性，这往往是由于经验性选择未能涵盖多耐病原体（MDRO）。这一观察结果证明，在脓毒症和重症感染（如医院获得性肺炎）病例中，应针对所有潜在致病病原体（包括 MDRO）经验性地使用广谱抗生素的建议是正确的：应根据 MDRO 成为致病病原体的可能性和休克的存在情况来选择覆盖范围，这样可以减少出错的可能性。预测宿主感染 MDROs 的临床风险因素，了解重症医学科当地的流行病学数据（包括耐药模式），这些都应指导经验性抗生素的选择。在某些情况下，广谱抗生素和联合经验疗法是必要的，因为单一药物可能不足以应对所有风险，尤其是对最严重的患者而言。根据细菌学检查结果迅速降级可减少抗生素选择压力。

在特定情况下，有必要使用广谱抗生素（包括新型靶向抗生素）来治疗 MDROs，例如美罗培南用于治疗耐第三代头孢菌素肠杆菌引起的菌血症，头孢唑肟-阿维巴坦或美罗培南-伐硼巴坦用于治疗耐碳青霉烯类肠杆菌引起的严重感染，头孢洛扎-他唑巴坦用于治疗 vHAP 或耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌引起的感染。需要使用某些广谱抗生素的其他考虑因素包括充分的组织穿透性和药代动力学/药效学优化。例如，在社区获得性中枢神经系统感染中，头孢曲松应优于阿莫西林；在鼻源性中枢神经系统感染中，美罗培南应优于哌拉西林-他唑巴坦。

广谱抗生素的负面影响

近期的文献表明，初始广谱抗菌治疗与不良预后有关。Webb 等人对 1995 名社区获得性肺炎患者进行了研究，其中 39.7% 的患者接受了广谱抗生素治疗，但只有 3% 的患者是由 MDRO 引起的感染。在对混杂因素进行调整后，广谱抗生素治疗与死亡率增加有关，在使用广谱抗生素的死者中，与抗生素相关的不良事件发生率为 17.5%。在这项研究中，细菌学样本往往呈阴性，因此可能会漏掉其他需要不同治疗的疾病。在另一个队列中，有 15,183 名成人患有经细菌学证实的社区获得性脓毒症，其中 12,398 人（81.6%）接受了适当的抗生素治疗。只有不到 30% 的病例是由 MDROs 引起的。8405例（67.8%）病例使用了不必要的广谱抗生素（定义为覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐头孢曲松革兰阴性菌（GNB），但未分离出这些细菌）。与适当的广谱初始抗生素疗法相比，这些疗法与住院死亡的OR值为 1.27（1.06-1.4）。此外，还观察到急性肾损伤和艰难梭菌感染的增加。有关院内感染的数据也表明，单一药剂并不优于双重疗法，但会增加抗生素暴露。

快速诊断检测的作用

虽然 MDROS 的风险因素已被广泛报道，但现有的评分方法都不能单独预测 MDRO 感染。不过，通过对风险因素进行早期评估（图 1），可以将患者分为低、中和高 MDRO 感染预检概率组。因此，在这一分析前阶段之后，对适当的标本进行快速诊断检测，可以完善针对性治疗，避免不必要的广谱抗生素。针对泌尿、呼吸、消化和神经系统感染的精确分子和非分子检测可在几小时内完成。如果检测前概率较低，阴性检测的阴性预测值（NPV）会非常高。相反，如果风险很高，则 NPV 可能不足以消除 MDRO 感染的风险。同样，对于休克或临床病情急剧恶化的患者，阴性预测值可能不够高，无法使用窄谱抗菌药物。随后，获得的培养结果将用于简化或降低初始治疗方案。相反，如果检测前的概率非常低（或临床状态已经稳定），则检测的阳性预测值可能不足以将阳性检测结果视为真实结果。例如，在重症医学科的重症肺炎病例中，如果 OXA-48 肠杆菌的风险为 0.2%，那么多重聚合酶链反应（mPCR）绝不会漏诊，但会在 37.5% 的病例中过度诊断。考虑到检测前的概率，应谨慎解释多重综合 mPCR 面板的众多目标，有时甚至是不理想的目标。

尽管已开发出许多诊断率很高的快速诊断工具，但它们往往受到可获得性、成本和缺乏使用知识的限制。因此，在使用这些工具的同时，还应努力改善医疗服务提供者的教育技能和行为。传染病专家和微生物学家在决定适当的经验疗法方面发挥着至关重要的作用。

启示

作者认为，根据最终培养和/或分子检测结果进行早期靶向治疗可能是适当启用广谱抗生素的最佳方法。抗生素选择决策过程中的关键因素包括全面了解指南、根据感染源识别常见病原体、既往携带过 MDROs 或既往接触过抗菌药物，以及了解 MDROs 在国家、医院和重症监护病房的流行情况（图 1）。还应该根据患者的临床严重程度和每种策略的估计成本效益比来做出个性化决定。利用微生物实验室和快速诊断检测进行及时的微生物诊断可减少广谱抗菌药物的经验性使用或及时降级。临床状况的改善和开始治疗前的培养结果应导致抗菌药物的合理使用，并在 24-72 小时内降级。

图 1 重症患者选择广谱抗生素的决定因素。MDRO 多重耐药菌、BC 血液培养、AB 抗生素、PPV 阳性预测值、NPV 阴性预测值、ADL 日常活动量、ARDS 急性呼吸窘迫综合征、PCR 聚合酶链反应、Ag 抗原、MDR 多重耐药性。示例：X 患者因疑似尿路感染而出现脓毒性休克（+）；MDRO 风险因素为曾接受抗生素治疗（+）和近期曾前往地中海地区（+）。MDR 的总体风险很高（+++），应咨询地中海微生物生态学，可考虑对血液中的 ESBL 进行 PCR 检测