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在哥伦比亚西北部的安蒂奥基亚省有一个包含约6000人的大家族，其中超1000人携带早老素蛋白1编码基因PSEN1的E280A突变，该突变携带者几乎100%会患上常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）。在这个家族中，大多数携带者会在40岁中期时出现轻度认知障碍（MCI），40岁后期时发展为痴呆症。

然而，也有例外。2019年时，哈佛医学院领衔的研究团队在《自然·医学》上发表了一个病例报告[1]，他们在哥伦比亚家族中发现了一个“改写命运之人”，她虽然携带PSEN1E280A突变，但却在70多岁时才出现MCI，将发病年龄推迟了30年。

经过深入研究，研究人员找到了原因——她同时携带一个极其罕见的纯合基因突变APOE3R136S，研究人员给这个突变取名为Christchurch。体内和死后的检测表明，APOE3Ch突变与tau蛋白积累和神经炎症减少有关，使得携带者虽然有高淀粉样蛋白（Aβ）负荷，但仍有较轻的神经变性和脑淀粉样血管病变。

纯合突变的保护作用对于杂合突变来说是否同样存在？

为了搞清楚这个问题，研究团队在哥伦比亚家族中筛选出了27名同时携带PSEN1E280A和杂合APOE3Ch的成员，他们出现MCI的中位年龄为52岁，而仅携带PSEN1E280A者为47岁，在存在Aβ斑块的情况下，APOE3Ch携带者tau蛋白积累较少，代谢活性相对保留，脑淀粉样血管病理也较少。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上[2]。

在这项回顾性研究中，研究人员对哥伦比亚家族中1077名携带PSEN1E280A者进行了筛选，发现了27名同时携带APOE3Ch的成员，研究人员根据性别、受教育程度和APOE基因型为他们匹配了326名仅携带PSEN1E280A的对照组。

生存分析显示，APOE3Ch携带者发生MCI的中位年龄为52岁，进展为痴呆的中位年龄为54岁，匹配对照分别为47岁和50岁。

APOE3Ch携带者（蓝）和匹配对照（黄）发生MCI（C）和痴呆症（D）的时间

2名APOE3Ch携带者有较为完整的临床和神经影像学检测结果。其中1名基因型为PSEN1E280A-APOE3Ch/e3，接受过11年的正规教育，47岁时，主客观认知或日常功能检查均没有变化，神经系统检查也是正常的，49岁时报告有轻度的主观记忆下降，51岁时确诊MCI，语义流畅性、执行功能和记忆回忆能力下降，54岁时确诊为轻度痴呆症。

他在51岁时PET成像显示，大脑Aβ负荷略高于匹配对照，但是与AD有关大脑区域中的tau负荷较少，53岁时的FDG PET成像显示，大脑楔前叶葡萄糖代谢率与较为年轻的、在预期年龄时发生MCI的匹配对照在同一范围内。

Aβ和tau PET结果

另一名携带者的基因型为PSEN1E280A-APOE3Ch/e2，未接受过正规教育，42岁时报告了主观认知下降，但整体的客观认知评估结果处于同龄和同受教育水平的正常范围内，语言和非语言测试结果与之前相似，没有明显的功能减退，直至52岁时，出现言语记忆能力下降，尽管保持了功能独立性，但对认知下降的担忧增加，此时，该携带者符合MCI的诊断标准，57岁时确诊轻度痴呆症，62岁时发展为中度痴呆症。

64岁时的FDG PET成像显示，与在预期年龄时发生MCI的匹配对照相比，大脑楔前叶葡萄糖代谢率仍有程度相当的保留。由于当地缺乏条件和美国的旅游禁令，未能接受tau和Aβ成像。

FDG PET结果

4名APOE3Ch携带者有可用的尸检材料，他们相比匹配对照也有较高的Aβ负荷和较低的tau负荷，Aβ和tau的大脑分布模式符合AD患者的典型特征。携带者的额叶皮质中脑淀粉样血管病变的病理表现不明显，且血管壁部分被累及的比例较低。

此前病例报告中的那名APOE3Ch纯合子突变携带者的脑淀粉样血管病变比本队列中杂合子的少，但研究人员指出，这样的直接对比是不合适的，因为那名纯合子携带者比本队列中的杂合子携带者的年龄大得多。此外，相比匹配对照，二者的血管在长度、分支模式和间隔方面相似度更高。

综上，这项研究通过临床、认知、神经成像和神经病理学方面的证据表明，APOE3Ch杂合子也可以一定程度上推迟ADAD相关认知障碍的发生，并且针对AD和神经退行性病变表现出保护作用。

研究人员表示，他们的研究目前仍然样本量较小，且局限于一个家族，未来，更大的、种族更加多样化的样本将帮助进一步阐明Christchurch突变的保护作用，以及确定其是否能够有利于治疗散发型AD。

参考文献：

[1] Arboleda-Velasquez J F, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report[J]. Nature medicine, 2019, 25(11): 1680-1683.

[2] Y.T. Quiroz, D. Aguillon, D.C. Aguirre-Acevedo, et al. APOE3 Christchurch Heterozygosity and Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390: 2156-2164.

本文作者丨应雨妍