2023年11月8日，我们又迎来一个重磅好消息！根据中国国家药监局（NMPA）官网显示，合源生物自主研发的CAR-T产品源瑞达®（纳基奥仑赛注射液，CNCT19细胞注射液）的新药上市申请（NDA）已获得正式批准，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r／r B－ALL）。

据无癌家园小编得知，纳基奥仑赛注射液是首款具有中国全自主知识产权CD19 CAR-T细胞治疗产品，也是首款在中国获批上市的治疗白血病的CAR-T产品！更是第四款上市的CAR-T疗法。

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截图源自NMPA官网

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。

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今天无癌家园小编就给各位癌友们详细全面地介绍下2023年CAR-T细胞疗法比较热门的血液肿瘤及实体瘤的热门靶点，以供临床参考。

CD19：针对B淋巴瘤

CD19是CAR-T疗法中最热门也是最成功的靶点。该靶点广泛表达在多种B细胞恶性肿瘤细胞表面，在正常B细胞、滤泡性树突状细胞表面也有表达，而在其他组织和血液细胞没有表达，血液中也未曾检测到CD19可溶性蛋白的存在。因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19 CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病的治愈率已经达到了90%。

CD20：针对B细胞肿瘤

有时患者癌细胞上会失去CD19，使得CD19 CAR-T细胞疗法不再能够靶向和摧毁癌症，这通常会导致复发。

CD20是除CD19之外的B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶点，是一种B淋巴细胞限制性分化抗原，为疏水性跨膜蛋白，与调节B细胞活化增殖有关。CD20主要存在于前B细胞、成熟B细胞和B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上。已经验证CD20是治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，因此基于该靶点的CAR-T疗法的研究逐渐增多。

CD22：针对B细胞肿瘤

CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）家族成员之一，也是B细胞表面抑制性辅助受体之一。其限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，使其成为了自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一，目前，以CD22为靶点的免疫治疗药物种类有单克隆抗体药物、抗体偶联物（ADC）以及CAR-T疗法。

我国学者曾发表一项CD22 CAR-T疗法针对CD19 CAR-T治疗后复发难治的儿童/成人B淋巴瘤细胞白血病患者的临床研究，完全缓解率可达80%；完全缓解患者后续进行桥接移植，1年无白血病生存率达71.6%。

CD4：针对T细胞肿瘤

CD4是一种大部分T细胞淋巴瘤亚型中均匀表达的膜表面糖蛋白。据临床实验显示,大多数外周T细胞淋巴瘤呈CD4阳性，但很少有CD8阳性、CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。

据悉，CD4CAR是根据CD4+的发展而得，CART在细胞临床应用上显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为淋巴瘤等肿瘤疾病注入了新的解决方案。

目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！

想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交致电至无癌家园医学部（四零零六二六九九一六）进行初步评估！

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CD30：针对霍奇金淋巴瘤

几乎所有霍奇金淋巴瘤细胞都表达CD30抗原，靶向CD30的单克隆抗体产生客观反应。2019年移植和细胞治疗会议上，医学博士Carlos A. Ramos表示，基于正在进行的初步试验数据，靶向CD30的CAR-T细胞治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者是安全和有效的。

在临床试验中，12名可评估患者中有7名获得了持久的完全反应，其中包括1名患者持续8周的反应。

BCMA: 针对多发性骨髓瘤

B细胞成熟抗原(BCMA)是一种肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员的膜蛋白，主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，并在一定程度上存在于记忆B细胞上。

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，在血液系统恶性肿瘤中仅次于白血病。在高达60%~70%的多发性骨髓瘤（MM）病例中均能发现BCMA的高表达。

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SLAMF7、SLAMF3：针对多发性骨髓瘤

血液肿瘤新靶点最丰富管线是多发性骨髓瘤。信号转导淋巴细胞活化分子（SLAM）家族的一些成员正被作为潜在的靶点，包括SLAMF7（别名：CD319，CRACC，CS-1）和SLAMF3（别名：CD229，Ly9）。

SLAMF7和SLAMF3在未治疗和耐化疗的多发性骨髓瘤患者的肿瘤细胞上均匀表达，靶向任一抗原的CAR-T细胞在体外和体内实验中都表现出高效的杀伤作用。目前SLAMF7 CAR-T已经进入临床研究。

除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。

虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。

但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

随着针对实体瘤的CAR-T治疗的临床试验数量不断增加，现对这些试验进行总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。如下图为针对不同的癌症的抗原分类。

不同癌症的CAR-T靶点分类

TOP1 Claudin18.2

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE（国家药监局）发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。

因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。

胃癌、胰腺癌

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

83.3%患者肿瘤消退！国产CT041闪耀国际台！

1. 对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为80.1%。

所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。

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截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺！

TOP2 GPC3

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在调控细胞生长和分化方面起重要作用，与肝癌的发生、发展密切相关。GPC3在肝细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，称为肝癌CAR-T治疗新的理想靶点。

肝癌

由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等完成的突破性研究成果，发表在2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上。

截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。

2021年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。

截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

TOP3 间皮素（Mesothelin）

间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。

国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

TOP4 EGFR

表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶受体，约在50%的成人原发性胶质母细胞瘤中存在，此外，也可作为非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等癌种的靶点。

TOP5 前列腺特异性膜抗原（PSMA）

PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达（比正常前列腺细胞高100~1000倍），并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

前列腺癌

2022年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公布了其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期临床试验的中期结果。

截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。

试验的关键结果包括：

71%（10/14）的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）水平明显下降；

36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%；

1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解；

一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞（Tscm）这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。

P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。

TOP6 HER2

人表皮生长因子受体-2（HER2）是一种大分子的I型跨膜蛋白，又称ErbB2，是ErbB受体家族的一员。HER2最早出现在乳腺癌的研究中，乳腺癌红基因突变容易导致HER2阳性，并且HER2高表达欲肿瘤低预后、低无病生存期有关，HER2也高表达在部分膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中。

HER2在大约10%的胃癌中过表达，针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。

TOP7 癌胚抗原（CEA）

癌胚抗原（CEA）最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、结直肠癌（60%）。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。

例如，第三军医大学钱程教授团队曾报道了CEA CAR-T细胞在10例晚期结直肠癌患者中的临床效果，其中7例患者疾病稳定，2例出现明显肿瘤缩小，所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。

TOP8 神经节苷脂2（GD2）

GD2是一种表面糖脂抗原，在神经母细胞瘤、星形细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中表达受限，主要在神经元细胞体和间充质干细胞上低水平表达，因此成为CAR-T的理想靶点。

Louis等学者第一次构建了GD2靶向的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤，I期临床试验结果显示，19例患者中有3例患者完全缓解，除轻微疼痛外无明显不适。2016年，在贝勒医学院公布的一项GD2 CAR-T细胞临床试验的结果中，11例神经母细胞瘤患者中有5例获得疾病稳定，经后续补充治疗2例获得完全缓解。

目前，GD2 CAR-T细胞在实体瘤中的疗效最为显著，并有希望成功进入III期临床试验，成为第一个进入III期临床试验的实体瘤CAR-T细胞靶点。

TOP9 上皮细胞黏附分子（EpCAM）

EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，有超过90%的胃癌过表达EpCAM，但是EpCAM也表达于胰腺等组织，所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎，故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。

TOP10 EGFRvⅢ

表皮生长因子受体变体Ⅲ（EGFRvⅢ）是一种胶质母细胞瘤相关特异性抗原，是胶质母细胞瘤治疗的理想靶点。EGFRvⅢ由部分细胞外结构域的框内缺失导致，在正常组织中不表达，具有肿瘤特异性和免疫原性表位。在人EGFRvⅢ阳性胶质母细胞瘤的移植模型中，EGFRvⅢCAR-T对野生型 EGFR 缺乏反应性，并可显著延迟肿瘤进展。

TOP11 黏蛋白1（MUC1）

MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。

Posey等学者是最早构建肿瘤MUC1靶向的CAR-T细胞的团队之一，在2016年他们就通过动物实验验证了MUC1 CAR-T对胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、白血病细胞等多种癌细胞又识别杀伤作用。

国内杨林教授团队曾报道过1例MUC1 CAR-T细胞治疗精索细胞癌的临床试验，患者出现肿瘤缩小和瘤灶内坏死，试验中无不良反应发生。

除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。

国内药企超20多家布局CAR-T细胞疗法，中国或可弯道超车

随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、伊基奥仑赛注射液、纳基奥仑赛注射液在国内获批上市，CAR-T细胞疗法越来越火，让大家看到治愈肿瘤的希望，因此细胞免疫将逐步解决临床上未满足的重大需求。

据Frost&Sullivan报告显示，中国细胞免疫治疗产品市场规模2021年仅为13亿元，预计2年后涨至102亿元。

根据丁香园Insight数据库统计，国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特和药明巨诺外，还有传奇生物、科济生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

本文为无癌家园原创