众所周知，再过去很长的一段时间，癌症治疗的“三板斧”是手术、化疗和放疗。最近20年不断涌现的靶向药物逐渐成为许多癌症的标准治疗手段。肿瘤免疫疗法，则是过去几年间闯入大众视野的新型癌症疗法，这种疗法通过发挥患者自身免疫系统来攻击肿瘤，被称为癌症治疗的“第五支柱”。

在免疫疗法里，一种迅速崛起的方法被称为过继细胞免疫疗法（ACT）：将抗原特异性T细胞从患者体内分离并大量扩增，然后重新输注到患者体内。基于ACT的思路包括TILs、TCR-T和CAR-T疗法，但迄今为止，在临床研究中进展最快的当属嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。

虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。

但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。尤其是在最近2024年5月7-11日召开的第27届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，我国斯丹赛研发人员以口头报告的形式展示的GCC19CART美国临床试验CARAPIA-1的最新进展。

客观缓解率50%，优于标准疗法！斯丹赛实体瘤CAR-T直击结直肠癌

GCC19CART是以GCC为靶点，斯丹赛基于自主研发的CoupledCAR®平台技术专门设计开发的、用于靶向治疗晚期结直肠癌的一款自体CAR-T产品。

早在2022年4月19日，上海斯丹赛生物就宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。不得不说，这项殊荣让CAT-T疗法在攻克实体瘤的道路上迈出了坚实的一步。

美国临床研究医生Bridget Keenan博士在2024年AACR大会后发表推特评论，称赞GCC19CART是“绝望疾病的希望之光”。

▲截自Bridget Keenan博士推特评论

GCC19CART专门靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。公开资料显示，靶向鸟苷酸环化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体，在胃肠道的液体和离子稳态中起关键作用。大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端，不在其他组织器官中表达，近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。

据无癌家园小编获悉，在此次会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13例患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8例患者以2级剂量(2x106 cells/kg)入组。

根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），两种剂量水平的总体客观缓解率(ORR)为28.6%(6/21），即21例受试者中有6例通过治疗后观察到肿瘤体积缩减达到30%；1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。中剂量组的中位随访时间（mOS）已经超过24个月，明显优于FDA批准的标准疗法的三线药物（mOS仅为6-8个月）。

▲截自ESMO Congress 2023（1级剂量组CRC-03-08患者的治疗情况）

2022年8月GCC19CART在美国启动Ⅰ期临床试验，截至2023年11月1日（数据截止日期），剂量水平1已完成入组，共有4例患者接受回输治疗并完成评估。影像学结果由独立的美国第三方影像学评估机构进行评估，按照RECIST1.1标准，独立审查的ORR为50%（2/4）[临床疗效大大优于美国FDA 批准的三线标准疗法（ORR仅为1%~1.6%）]，2名患者表现出部分缓解（PR）。基于临床医生的评估，剂量水平1的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月；剂量水平2正在进行中。

该项研究的初步结果显示，GCC19CART在复发/难治性转移性结直肠癌患者中显示出与剂量相关的良好的临床初步疗效以及可控的安全性。

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临床获益率高达71.4%，CT041挑战胃癌、胰腺癌效果惊艳！

CT041作为首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞首次亮相于2019年的ASCO年会上，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗的12例转移性腺癌（胃癌7例、胰腺癌5例）患者，均未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。

11例评估对象中：1例（胃腺癌）完全缓解；3例（胃腺癌2例、胰腺腺癌1例）部分缓解；5例病情稳定；2例病情进展；总客观缓解率为33.3%。

在2024年1月19日召开的2024年美国临床肿瘤学会年会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，科济药业展示了一篇靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞疗法CT041（satri-cel）的临床研究，该文章主要报告了在美国进行的用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）的ELIMYN18.2 1b期临床试验剂量爬坡阶段（队列A）的结果。

图源来自prnewswire官网

此次单臂、开放标签的1b/2期研究主要评估了CT041在治疗Claudin18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ，至少二线治疗后疾病进展或不耐受）或胰腺癌（PC，至少一线治疗后疾病进展或不耐受）患者的安全性和有效性。

19例患者（GC/GEJ患者9例，PC患者12例）接受了250~600×106个细胞的CT041治疗：剂量1：250-300×106（n=6），剂量2：375-400×106（n=6），剂量3：600×106（n=7）。

所有患者均接受过系统治疗，其中6名GC/GEJ患者（85.7%）和7名PC患者（58.3%）接受过≥ 3线系统治疗。所有患者的中位转移器官数为2个，至少接受过一次输注。临床获益率包括完全缓解[CR]、部份缓解[PR]和疾病稳定[SD]≥180天。

截至到2023年9月15日，中位随访时间为8.9个月。在所有剂量组中，胃癌/食管胃结合部腺癌患者的确认客观缓解率（ORR）为42.9%（3/7）；临床获益率（CBR）为57.1%（4/7）；中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）分别为5.7个月和6.9个月。此外，胃癌/食管胃结合部腺癌或胰腺癌患者的中位总生存期（mOS）为8.9个月。

在剂量水平3（DL3）中，有1例胃癌/食管胃结合部腺癌患者达到完全缓解（CR）。胃癌/食管胃结合部腺癌或胰腺癌患者的CBR为71.4%（5/7），中位OS为12.9个月。

综上所示，CT041是首个自体Claudin18.2 CAR-T细胞疗法，其安全性令人鼓舞。在既往经多重治疗的Claudin18.2阳性晚期GC/GEJ和PC患者中显示出有前景的初步疗效。

病灶完全消失超3年，疾病控制率81.3%，CAR-T治疗肾癌卓有成效

在2024年AACR会议上，来自美国MD安德森癌症中心的Samer A. Srour博士公布了一项新型CAR-T疗法的临床最新数据。有研究表明，利用CRISPR/Cas9技术可以优化CAR的结构，包括调整抗原识别区域，以提高CAR-T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力。

CTX130是一款同种异体CRISPR-Cas9 CAR-T细胞，其靶点是CD70，此次研究公布的是CTX130治疗肾透明细胞癌（ccRCC）患者的1期持久反应和稳定性。

CD70 是一种与 CD27 相互作用以控制 T 细胞活化的配体，它在活化的淋巴细胞、自然杀伤细胞和成熟树突细胞上瞬时表达。在肾癌中，异常 CD70 在超过 80% 的患者中高度表达。这使得它成为探索肾癌的理想靶点。

共纳入16例既往接受过至少一种检查点抑制剂（CPI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的晚期ccRCC患者，均给予剂量递增治疗。所有患者入组时均为IV期，先前接受治疗中位数为3次，CAR-T细胞的剂量范围：从3×107-9×108，未发生剂量限制性毒性。

数据截至2023年10月9日，1 例接受3×107CAR T细胞第一剂量水平治疗的患者 (6.3%) 达到了完全缓解，第3个月并维持在36个月。值得注意的是，完全缓解者的基线 CD70 表达水平为 100%。

此外，12例（75.0%）患者达到疾病稳定 (SD)，其中 1 例患者维持疾病稳定超过 12 个月，所有患者疾病控制率为81.3%，中位无进展生存期（PFS）为2.9个月，中位总生存期（OS）为20.5个月。

研究数据表明，COBALT-RCC研究的最新结果证实了CTX130令人鼓舞的抗肿瘤活性和卓越的安全性。

本文为无癌家园原创