*仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病（AD）进展过程中，β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经元纤维缠结（NFT）等病理蛋白在不同大脑区域的聚集具有一定规律。例如，缠结首先在Braak I-II期出现在内嗅皮层，III-IV期出现在海马体和丘脑，V-VI期出现在新皮层，这一顺序与轻度认知障碍到重度痴呆的认知下降进展是同步的。

对这些脑区进行的单独研究已经有很多，但仍旧缺乏对这些区域之间特异性差异的全面分析。

近期，麻省理工的神经科学领域大牛蔡立慧与Manolis Kellis合作，对来自48名志愿者死后脑样本的约130万个细胞进行了单核RNA测序，鉴定了75种独立的细胞亚型，并找到了AD特异性的脆弱神经元标志。

研究者将所有分析结果在线上共享（http://compbio.mit.edu/ad_multiregion），这一定可以促进全球各地科学家的合作，加速破解AD谜团。

论文题图

本次研究分析的6个大脑区域为内嗅皮层（EC）、海马体（HC）、丘脑前核（TH）、角回（AG）、中颞叶皮质（MT）和前额叶皮质（PFC）。这6个区域在AD的不同阶段受影响，EC早期（I-II期），HC和TH中期（III-IV期），AG、MT和PFC晚期（V-VI期）。

分析样本来自48个个体的283份大脑样本，其中26人为AD患者，总计约130万个细胞。研究者根据分析结果将其鉴定为76种独立的细胞类型，包括32种兴奋性神经元亚型和23种抑制性神经元亚型。

6个脑区的单细胞RNA测序分析

与先前的研究一致，6个脑区之间的主要细胞构成差别很大，从TH到HC、EC再到新皮质，神经元比例显著增加，而新皮质中胶质细胞丰度较低。无论个体是否患有AD，都可以观察到这些差异，说明这属于人类大脑的基本特征，不受AD病理影响。

研究者还进一步分析了兴奋性神经元和抑制性神经元分布的差异，并开发了一种名为scdemon的分析方法，用于从图谱规模的单细胞RNA测序数据集中识别基因表达模块。这部分内容我们暂且不提，主要看看与AD有关的结果。

构建了AD影响下脑图谱，研究者分析了AD如何影响脑细胞组成，发现存在一类面对AD特别脆弱的神经元亚型，它们的丰度与AD病理和认知表现显著相关。

研究者确认了391个可能导致这些神经元脆弱的基因，其中包括Reelin信号相关的RELN等。

或许有读者还记得Reelin蛋白，2023年，《自然·医学》杂志发表了一篇论文，研究者们发现了一例特殊的病例，他携带的RELN H3447R突变竟能保护其远离PSEN1 E280A遗传导致的家族性AD，RELN的表达产物Reelin蛋白具有调节tau蛋白磷酸化的作用，还与APOE功能密切相关。

研究者观察到，脆弱的兴奋性神经元亚型中，RELN表达显著更高，Reelin受体LRP8和NRP1的表达也有显著差异。

研究者发现，AD个体中表达Reelin的兴奋性神经元百分比显著更低，这一结论在APP-KI和Tau（P301S）模式小鼠中也得到了验证。

对AD脆弱的神经元亚型

此外，研究者发现，星形胶质细胞的存在对认知也有重要意义。

研究者定义观察到的认知水平与基于病理的认知水平之间的差距为认知弹性（CR），并分析了与CR有关的差异表达基因（DEG）。分析结果显示，星形胶质细胞是与CR关系最为紧密的细胞类型，其表达的CR相关基因主要与抗氧化活性、胆碱形成/分解、多胺生物合成有关。

这与此前的研究形成印证：膳食摄入胆碱和亚精胺可有助于改善认知表现、抵消年龄有关的认知下降。

130万个人类大脑细胞的图谱数据提供了无穷可供挖掘信息，scdemon更是给了我们注释细胞群中普遍/罕见基因的有力工具。希望它们在不久的将来能够带给我们更多有关AD的认知，尽早攻克这种困扰人类一百多年的疾病。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07606-7

本文作者丨代丝雨