编者按：
天津医科大学基础医学院的李卫东团队与天津安定医院李洁团队合作，从细胞、动物模型和人群层面解析了非典型抗精神病药物（Atypical antipsychotics drugs，AAPD）奥氮平(olanzapine，OLA)引起肥胖的新机制，发现OLA通过激活糖酵解途径，进而激活PI3K-AKT轴，从而造成脂肪细胞储脂和糖转运增加。该研究还发现首发未用药精神分裂症患者即已出现胰岛素敏感性的改变，AAPD与个体的代谢异常有关。天津安定医院和天津医科大学的李申、付运博士为该项研究的共同第一作者。
未解之谜：AAPD的肥胖诱发机制
AAPD目前在临床上应用非常广泛，服用该类药物所导致的体重增加(Antipsychotic-induced weight gain，AIWG）是该药物最主要的副作用之一，体重增加可进一步导致心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征以及血脂异常等相关疾病患病风险的增加，AIWG已成为影响患者服药依从性和生活质量的主要因素。
在一般人群中，形成2型糖尿病或者病态肥胖大约需要5~10年病程。而接受AAPD治疗的患者在几个月时间就可以出现2型糖尿病或者严重肥胖。目前对于AIWG发生的主流观点是AAPD可影响患者的下丘脑，通过调节组胺H1受体和神经肽γ（Neuropeptide gamma，NP-γ)、刺鼠相关蛋白（Agouti-related protein，AgRP）、前阿片皮质素（Pro-opiomelanocortin，POMC）以及可卡因-安非他明调节转录本（Cocaine-and amphetamine-regulated transcript protein，CART）等特定神经肽造成患者摄食增加，导致AIWG。
细胞至人群层面解析：OLA引发肥胖的全新机制研究
研究团队通过比较单纯肥胖和AIWG患者的全基因组关联分析结果发现，AIWG存在不同于单纯肥胖的基因位点。前期研究结果提示，AIWG的产生有影响摄食中枢之外的机制，如直接影响前脂肪细胞的分化，但AAPD影响脂肪细胞分化及代谢的具体机制和信号通路尚有待进一步研究。该项研究以非典型抗精神病药物OLA为研究对象，在分子、动物实验和人群三个层面解析OLA对糖、脂代谢及脂肪分布的影响。
01
分子层面结果
（1）OLA促进诱导分化后前脂肪细胞3T3-L1和脂肪间充质干细胞AMSC的脂肪积累、增加葡萄糖转运、上调成脂相关蛋白脂联素（Adiponectin，APN）和过氧化物酶增殖复合体γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gama，PPARγ）的表达水平，但对未发生分化的前脂肪细胞影响不大。
（2）转录组测序及非靶代谢组学分析显示OLA可显著增强细胞糖酵解途径并且增强有氧呼吸三羧酸循环。进一步研究发现OLA可激活糖酵解途径，OLA导致脂肪细胞内糖酵解ATP生成速率显著升高，并上调糖酵解途径GAPDH的蛋白水平；糖酵解途径被抑制后，OLA促进脂质生成的效应明显降低，提示糖酵解途径在OLA促进脂质生成的过程中发挥着重要的作用。
（3）OLA通过激活糖酵解，上调PI3K-AKT轴相关蛋白PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)、PDK1(3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)及AKT(RAC-alpha serine/threonine-protein kinase)的表达水平及PDK1 S241、AKT T308位点磷酸化水平，上调了下游FOXO1(Forkhead box protein O1)蛋白水平，而FOXO1蛋白S256位点磷酸化水平下调。应用PI3K抑制剂PI3KIN1处理后，实验结果显示OLA不再促进脂肪增加，同时，抑制糖酵解和GAPDH之后，OLA不能造成PI3K-AKT轴的激活和3T3-L1细胞储脂的增加。提示PI3K-AKT轴在OLA促进脂质生成过程中发挥重要的作用，而PI3K-AKT轴的活化有赖于OLA对糖酵解途径的激活(图1)。
图1. OLA通过激活糖酵解途径活化PIK-AKT轴，引起储脂增加
02
动物实验结果
通过使用不同品系、性别及代谢背景的啮齿类动物模型C57BL/6J、KK-ay/upj、Sprague Dawley进行OLA给药后，OLA并没有导致模型动物的体重发生明显改变。当使用西方饮食时，OLA给药模型动物肝脏组织及血清学代谢指标波动更为明显，而普通饮食模型动物肝脏脂肪含量、附睾或卵巢周围脂肪组织脂肪细胞体积没有明显改变。OLA可导致小鼠体内脂肪组织中糖酵解途径GAPDH的上调，以及缺氧相关蛋白HIF1α、糖转运蛋白Ⅳ（GLUT4）的上调，但PI3K-AKT轴相关蛋白在实验动物体内未被激活。
03
人群研究结果
课题组对78例首发未用药精神分裂症患者进行OLA服药4周的前瞻性研究，收集患者基线水平和服药4周的身高、体重、血清生化指标和胰岛素抵抗指标，以探究首发精神分裂症患者服药前后的代谢特征。与年龄、性别匹配的正常对照相比，首发未用药精神分裂症患者在服药前就出现了胰岛素抵抗指标的异常，并且OLA治疗4周可导致精神分裂症患者体重增加，同时血清代谢指标甘油三酯（TG）、胆固醇（CHOL）等及瘦素蛋白（LEP）、脂联素（APN）等出现异常。
图2. OLA引发肥胖机制的模式图
总结
该研究发现OLA可在体外通过激活糖酵解途径，进而激活PI3K-AKT轴，导致脂肪细胞葡萄糖摄取增加以及脂肪生成增加(图2)，但对未分化的前脂肪细胞影响较小；啮齿类动物模型结果提示多种因素如饮食、性别及代谢背景等对OLA诱发的糖脂代谢影响存在差异，且OLA可激活糖酵解途径但没有激活PI3K-AKT轴；对首发精神分裂症患者的临床观察显示，OLA导致的体重增加可能依赖于患者服药前的代谢特征，而这种代谢特征在小鼠模型中目前难以复制。该研究通过体内体外水平对OLA诱发体重增加及糖、脂代谢改变进行了进一步的探究，为OLA的不良反应研究及治疗提供了新的线索。
专家简介
李卫东 教授
天津医科大学基础医学院遗传学系教授、副主任、博士生导师
天津市特聘教授
天津医科大学基础医学研究中心PI
天津市医学会遗传咨询分会副主任委员
中国优生科学协会常务理事、教育工作委员会副主委、基因诊断与精准医学分会常委
中国医学科学院肿瘤所细胞生物学博士，曾任美国宾夕法尼亚大学医学院研究助理教授、天津医科大学基础医学研究中心分子及群体遗传学实验室PI，曾获ECFMG证书
主要研究方向为群体遗传学、代谢性疾病和肿瘤的遗传学、药源性肥胖及代谢、染色体畸变及演化机制
作为主要作者发表SCI文章67篇，H-index=30
参与编著“十三五”、“十四五”全国医学院校规划教材《医学遗传学》等六部教材
作为项目负责人，研究工作曾受美国心脏学会（AHA）科学家发展基金、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、面上项目、京津冀基础研究合作项目和天津市科委重点项目资助；参与国家重点研发计划、国家自然科学基金重大研究计划重点支持项目研究
曾任美国人类遗传学会（ASHG）、美国糖尿病学会（ADA)、北美肥胖学会（NAASO）和美国心脏学会（AHA）ATVB 和PVD专业委员会会员
