NatMetab|ACLY在棕色脂肪组织中调节产热与代谢应激的新机制

引言

棕色脂肪组织（BAT）在哺乳动物能量代谢中扮演着重要角色，尤其在寒冷环境下，它通过非颤栗性产热帮助维持体温。BAT的产热过程由去甲肾上腺素激活，依赖线粒体内膜上的解偶联蛋白1（UCP1），通过消耗线粒体内的电化学质子梯度，将能量转化为热量，从而实现产热功能【1】。此外，BAT还能够通过产热消耗多余的营养物质，帮助预防心脏代谢疾病和某些类型的癌症。

BAT的产热功能与脂肪酸氧化（FAO）关系密切，通过将脂肪酸氧化生成的能量转化为TCA循环的燃料，支持了线粒体的解偶联呼吸【2】。令人费解的是，BAT活跃进行脂肪酸氧化的同时，也大幅增加了细胞质中的脂肪酸合成（FAS），形成了所谓的“无效代谢循环（futile metabolic cycles）”【3】。这一现象表面上与其能量消耗的生理功能相矛盾，特别是考虑到BAT是脂质合成最活跃的组织之一。

乙酰辅酶A是从非脂质前体（如葡萄糖）合成脂肪酸和新生脂质的底物，而细胞质中的柠檬酸裂解酶（ACLY）是生成乙酰辅酶A的主要催化酶；在特定条件下，乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）也能通过醋酸生成乙酰辅酶A，为脂肪酸合成提供了另一来源【4】。在寒冷条件下，BAT中的ACLY和ACSS2表达上调，伴随葡萄糖摄取和脂肪合成的活化，但这些合成的脂肪酸不会长时间储存，而是迅速被氧化。虽然这种脂肪酸“合成-氧化”的FAS-FAO循环已被发现多年，其确切功能和生物学意义仍待深入研究，BAT的能量代谢机制比表面上单纯的能量消耗更为复杂。

2024年10月17日，麻省大学医学院David A. Guertin实验室领衔在Nature Metabolism杂志发表了题为Brown fat ATP-citrate lyase links carbohydrate availability to thermogenesis and guards against metabolic stress的研究文章，揭示了ACLY在BAT中通过缓解代谢压力来促进产热的关键作用。研究发现，BAT中ACLY的缺失会导致TCA循环超负荷，激活整合应激反应（ISR），并抑制产热功能。此外，BAT中同时敲除脂肪酸合成酶（Fasn）和Acly的编码基因能够激活替代的代谢途径，恢复正常的产热功能。本研究为理解BAT中脂肪酸“合成-氧化”间“矛盾”而复杂的代谢调控关系提供了新见解。

为了研究ACLY和ACSS2在BAT中的作用，作者构建了BAT组织特异性敲除Acly或Acss2的转基因小鼠模型（AclyBATKO和Acss2BATKO）。利用该模型，作者发现ACLY的缺失导致小鼠BAT发生“白化”、组织质量增加，并在寒冷环境中体温迅速下降。相比之下，ACSS2的缺失并未引起类似的生理变化，表明ACLY在BAT产热和应对寒冷刺激中的关键性。此外，AclyBATKO小鼠BAT“白化”表明脂质发生累积，但脂质合成相关基因的表达反而降低，暗示了此时FAO功能被抑制，而非脂质合成增加，导致了BAT变白。这些变化还伴随着新生脂质合成、葡萄糖摄取、Glut4表达以及脂质摄取相关基因的表达下调，进一步表明BAT中ACLY缺失抑制了FAO活性。研究还发现，Acly的缺失严重损害了BAT中的线粒体功能，表现为UCP1、ETC亚基以及多种线粒体相关磷脂水平的下降，但未见线粒体超微结构的显著变化。此外，ACLY在BAT中的缺失还显著降低了线粒体生物发生和代谢相关的关键基因表达，进而导致产热能力减弱，并伴随耗氧率和细胞外酸化率的下降。因此，ACLY在维持BAT中线粒体功能和解偶联呼吸中发挥了关键作用，进而调控了BAT的产热活性。长期剧烈的寒冷应激会在皮下白色脂肪组织（WAT）中诱导棕色样脂肪细胞，称为米色或亮棕色脂肪细胞，这一过程称为WAT的“棕化”。为了检测ACLY是否也对WAT的棕化至关重要，作者将脂肪组织Acly特异性敲除小鼠（AclyFATKO）置于6°C的寒冷环境4周，发现缺乏ACLY的小鼠无法在寒冷环境中形成米色/亮棕色脂肪细胞，且伴随着UCP1、线粒体相关基因及产热基因的表达降低。因此，ACLY不仅在BAT中调节产热功能，还在寒冷应激下影响WAT的棕化过程。进一步探究ACLY缺失影响产热的机制后，作者发现诱导ACLY敲除的小鼠中编码线粒体、呼吸链和脂质代谢的基因下调，而炎症标志物基因上调。同时，ISR（整合应激反应）和线粒体质量控制通路也被激活，从而抑制产热并诱导代谢重塑。可见，ACLY的缺失通过触发代谢应激和ISR途径对棕色脂肪组织的功能产生了广泛的影响。接下来，作者对AclyBATKO小鼠进行了酰基辅酶A谱分析和[13C]葡萄糖同位素示踪实验，发现ACLY缺失导致了棕色脂肪组织中TCA循环过载，进而激发ISR，表明ACLY能够通过平衡TCA循环的负荷，缓解代谢应激并维持BAT的正常功能。值得注意的是，双敲除Fasn和Acly能够抵消ACLY缺失导致的BAT白化和代谢应激。Fasn和Acly的双敲除通过调节碳代谢途径，恢复了乙酰辅酶A的水平，缓解了ACLY缺失引发的代谢失调。这表明Fasn与ACLY之间的互作对于调节乙酰辅酶A的利用及碳通量的平衡至关重要。此外， Fasn和Acly的双敲除显著抑制了与代谢压力相关的ISR信号通路的激活和炎症反应。因此，BAT中Fasn和Acly的双敲除通过在产热过程中重新平衡进入线粒体的碳通量及TCA循环活性，挽救了Acly缺失引起的代谢失衡。模式图（Credit: Nature Metabolism）综上所述，本研究揭示了ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）通过缓解代谢应激，维持棕色脂肪组织产热功能的关键作用。ACLY的缺失会引发TCA循环超负荷并激活整合应激反应，最终抑制产热功能，而同时敲除Fasn和ACLY能够激活替代代谢途径，恢复正常产热功能。这项研究为理解BAT中脂肪酸合成与氧化之间的复杂关系提供了新的见解。

参考文献

1. Cannon, B. & Nedergaard, J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev. 84, 277–359 (2004).2. Hankir, M. K. & Klingenspor, M. Brown adipocyte glucose metabolism: a heated subject. EMBO Rep.19, e46404 (2018).3. Mottillo, E. P. et al. Coupling of lipolysis and de novo lipogenesis in brown, beige, and white adipose tissues during chronic beta3-adrenergic receptor activation. J. Lipid Res. 55, 2276–2286 (2014).4. Guertin, D. A. & Wellen, K. E. Acetyl-CoA metabolism in cancer. Nat. Rev. Cancer 23, 156–172 (2023).

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01143-3

责编|探索君

排版|探索君

来源|BioArt

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