编者按
在急诊纷繁复杂的病例中，有一种情况特别棘手——高血糖急症，恰似异常突如其来的风暴，不仅威胁着患者的健康，也考验着医护人员的应急能力和专业知识。在2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，来自英国伦敦大学国王学院心血管和代谢医学与科学学院的Stephen Thomas教授，梅奥诊所内分泌学医学部的Aoife M. Egan教授以及切尔西和威斯敏斯特医院、皇家马斯登医院的Daniel Morganstein教授分享了自己的治疗策略，引起了学术界的广泛关注。现整理其精粹如下，以飨读者。
1.终末期肾病DKA患者的管理策略
糖尿病酮症酸中毒（DKA）是一种危及生命的严重高血糖急症，在终末期肾病（ESRD）患者中，肾功能严重受损可能导致DKA。据美国回顾性研究结果显示，大约7.5%的ESRD患者因DKA而住院治疗，而在透析患者中，至少1.8%的人在病程中至少经历过一次DKA发作[1,2]。对于ESRD患者来说，由于葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的变化，以及抗糖尿病药物肾脏清除率的降低，DKA的诊断和治疗都面临着挑战。虽然在普通人群中有关DKA管理的研究已经取得了重要进展，然而对于同时患有DKA和ESRD的患者，如何进行恰当的容量补充、胰岛素治疗和钾补充，目前仍然缺乏明确的指导证据[1,2]。
基于此，研究者调查了因DKA入院的ESRD患者的临床特征和结局。研究发现[2]，与因DKA入院且肾功能保留的患者相比，ESRD患者：
① 入院血糖较高，但糖化血红蛋白（HbA1c）较低（图1）
② 低血糖、容量超负荷和需要机械通气的发生率较高
③ 死亡率相似，但住院时间更长，住院费用更高
图1. 终末期肾功能衰竭与肾功能保留患者的血糖状态
在ESRD患者中观察到的不良临床结局凸显了在DKA治疗期间需要密切监测血糖和个性化容量管理方法，目前DKA管理的主要内容包括静脉输液、胰岛素和电解质替代疗法[2]。
首先，需要制定相应的治疗目标[3]：
酮类化合物含量下降：0.5 mmol/（L·h）-1增加静脉碳酸氢盐：3 mmol/（L·h）-1降低毛细血管血糖：3 mmol/（L·h）-1钾保持在：4.0~5.0 mmol/L其次，通常情况下，患者只需接受胰岛素治疗，无需额外补充钾，除非其血钾浓度低于3.5 mmol/L或血钾浓度迅速下降[3]。对于正在接受透析治疗的DKA患者，如果出现高钾血症、高血容量或酸中毒，短期血液透析可以有效控制血糖波动，同时管理高钾血症等问题[4]。然而在非透析的DKA患者中，研究显示静脉注射胰岛素治疗有助于改善肺水肿，当胰岛素降低细胞外葡萄糖水平，促进水分回流至细胞内，患者出现低血容量时，应根据患者体液状况进行250~500 mL灌注，同时，通常不建议常规补充钾，并尽量避免透析。在流体严重超载的情况下，应通过血液透析（HD）/超滤进行管理[3,4]。
此外，由于DKA患者无法清除胰岛素，血糖迅速下降，指南推荐胰岛素输注率为每小时0.05单位/kg，并根据酮酸中毒和钾水平的不同，确定较高的初始剂量[3]。
2.妊娠期DKA患者管理策略
DKA也是妊娠期一种严重的代谢并发症，其发生与多种因素相关。在孕期，母体的代谢环境会经历显著变化，如激素水平的升高，导致胰岛素抵抗性增加。同时，为满足胎儿和胎盘对能量的需求，母体的葡萄糖转运蛋白表达增加，循环血浆容量和肾小球滤过率也相应增加，使高血糖现象进一步加剧[5]。在这种状态下，孕妇对饥饿、感染和酒精的影响更敏感，更容易发展为DKA（图2）[3,5]。此外，酮酸容易穿过胎盘，导致胎儿出现脱水、代谢异常、低氧血症和酮酸中毒，严重时危及胎儿生命[6]。因此，对于DKA的及时诊断和防治至关重要，以保障母婴安全。
图2. 妊娠期糖尿病酮症酸中毒发生的机制
诊断：在诊断孕妇是否患有DKA时，除关注与妊娠相关的症状和体征外，还要注意早产等胎儿状态。此外，对于任何有不适症状的糖尿病孕妇，尤其在血糖> 11 mmol/L时应怀疑患有DKA。妊娠糖尿病患者实验室评估也与非妊娠人群相似，但更倾向于在妊娠期间使用更低的碳酸氢盐标准[3]。
预防：旨在确定风险因素，降低复发风险。梅奥诊所的一项研究，分析了2004年~2021年妊娠期间发生DKA患者的相关临床危险因素、表现和妊娠结局[6]。结果显示，在所有受影响的孕妇中，有82.8%患有1型糖尿病（T1DM），超过一半的孕妇存在社会压力，24.1%的患者报告了吸烟（图3）。DKA常发生在孕后期，中位胎龄为30.0周，若DKA发生在妊娠早期可能导致流产。在DKA发作期间，39.4%的孕妇需要入住重症监护病房。
图3. 梅奥诊所研究的基线特征
治疗：在处理伴有DKA的孕妇时，采取一系列综合性治疗措施至关重要，以确保母体和胎儿的健康。以下是相关的治疗建议[3,5]：
对母体和胎儿进行密切监测，包括每小时检测血糖水平和血液动力学状态，以及频繁的电解质检查和持续的胎儿心率监测。迅速补充液体以纠正脱水。治疗初期的补液目标是24~36小时内恢复血容量。初始补液速度可设为每小时15~20 ml/kg，之后根据情况调整为每小时5~15 ml/kg。根据血清钠水平，选择0.9%氯化钠或0.45%氯化钠溶液进行补液。当血糖降至<11.1 mmol/L时，应开始输注含5%葡萄糖的液体以避免低血糖。使用基础胰岛素静脉注射，直至血清钾水平＞3.2 mmol/L。根据血糖水平确定初始剂量，通常为0.1~2.0单位/kg静脉注射，随后以每小时0.1单位/kg的速率持续输注胰岛素。如果血糖在第一小时内下降不足2.7~3.8 mmol/L，胰岛素剂量应每小时增加一倍，直至达到理想血糖下降速度。当血糖降至8.3~11.1 mmol/L时，可将胰岛素剂量减少至每小时0.05~0.10单位/kg。进行电解质补充。尽管血清钾浓度正常（由于跨细胞转移），但与DKA相关的低胰岛素血症、高渗透压和酮酸中毒会导致全身钾缺乏。因此，快速纠正DKA可能会增加低钾血症和危及生命的心律失常的风险，需要密切监测血清钾。此外，严重低磷酸盐血症很少见，当浓度低于0.32 mmol/L时可考虑补充，但需注意过度补充可能导致低钙血症。不建议使用碳酸氢盐治疗，除非患者患有严重代谢性酸中毒且pH<7.0时，再考虑补充。3.新型抗癌药物治疗期间DKA的管理策略
随着现代医学技术的进步，许多类型的癌症已经可以通过手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种方法得到有效控制，甚至治愈。但临床发现，癌症及其治疗方法，都有可能导致血糖水平升高，使癌症患者面临更高的急诊风险[3]。一项前瞻性队列研究发现,在确诊后第一年发生超过4次急诊入院的患者中，有3.9%的患者是因代谢疾病入院[3,7]。
近年来，免疫肿瘤学（IO）已经成为生物制药行业令人兴奋的突破，改变了许多癌症治疗的前景。同时，IO治疗可能导致免疫相关不良事件（图3），与其他免疫相关毒性不同，内分泌不良事件往往无法解决，并导致永久性激素缺乏，通常通过补充缺失的激素来纠正症状[3]。
图3. 内分泌免疫相关不良事件
研究发现，在接受程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗的患者中，约有1%~2%的患者会出现胰岛素依赖型糖尿病。其中，酮症和酮症酸中毒是常见的关键特征，发病较为迅速[3]。按照标准方法使用胰岛素对DKA进行治疗，患者可能同时出现多种免疫相关毒性。约1/3的患者因非内分泌毒性需要大剂量全身性激素治疗，其中20%可能发展为激素性高血糖。因此，需要一种结构化的方法来识别那些有IO诱导的DKA风险的患者（图4），同时避免过度诊断和对那些不需要长期胰岛素的患者进行胰岛素治疗[3,8]。
图4. 使用检查点抑制剂治疗肿瘤患者新发高血糖的推荐算法
同时，靶向癌症药物也可能导致高血糖。如PI3K抑制剂和AKT抑制剂在治疗乳腺癌时可导致显著的高血糖。但与免疫肿瘤学诱发糖尿病的患者不同，DKA在停药后是可逆的。需要尽早识别具有风险因素的患者，并进行合理治疗[3]。具体建议：
A.风险评估，生活方式建议
B.轻度至中度高血糖
二甲双胍吡格列酮SGLT-2抑制剂（但可能增加患DKA的风险）C.严重高血糖/DKA
终止阿培利司治疗胰岛素作为抢救性治疗结语
在急诊环境中，DKA的治疗是一项紧急且复杂的任务，需要迅速而精确的医疗干预。我们可以通过及时的补液、适当的胰岛素治疗、严密的监测、电解质的补充，以及识别和处理诱发因素，有效地稳定患者的状况，并防止潜在的严重并发症。DKA的治疗是一个多学科合作的过程，需要通过综合治疗和精细管理，来帮助患者安全度过急性期，并提供长期的糖尿病管理策略，以改善生活质量和预后。
参考文献
1.Galindo RJ, et al. Diabetes Care. 2022; 45(1):100-107.
2.Galindo RJ, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020; 8(1): e000763.
3.EASD. Help! I Need Somebody：Managing Complex Clinical Cases in the Emergency Room. 2024.
4.Simon Smith, et al.DKA in Patients on Dialysis and Anuria: Pathophysiology, Pearls, and Pitfalls. 2021.
5.Dhanasakaran M,et al. EMJ Diabet. 2022.
6.Dhanasekaran M,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2022 ; 107(11): 3137-3143.
7.Kurteva S, et al. BMC Health Serv Res. 2023 Aug 22;23(1):887.
8.Mulla K, et al. Diabet Med. 2023 Apr;40(4):e15053.
