克鲁兹早年在电影中饰演了一些受到欢迎的配角，如比格斯·鲁纳（Bigas Luna）古怪的、为她赢得了戈雅奖的《火腿，火腿》（Jamón,jamón，1992）以及佩德罗·阿尔莫多瓦（Pedro Almodóvar）获得英国电影电视艺术学院奖提名的《活色生香》（Carne trémula，1997）。

她成为一名冉冉升起的新星，接着再度与阿尔莫多瓦合作，在《关于我母亲的一切》（Todo sobre mi madre，1999）中为我们带来更为突出的演出，这部影片获得了奥斯卡最佳外语片奖，也这为她赢得了更广泛的关注。

好莱坞向克鲁兹发出召唤，她自然天真的特性加上温柔美丽的拉丁人外貌，让她得到一些备受瞩目的配角角色，与电影圈一些最出色的男星合作，如与约翰尼·德普合演的《大毒枭》（Blow，2001）、与尼古拉斯·凯奇合作的《战地情人》（Captain CorellI’s Mandolin，2001）和与汤姆·克鲁斯合作的《香草的天空》（Vanilla Sky，2001）。

尽管获得了票房的成功，但克鲁兹在好莱坞的角色倾向于稳定，而不是给观众带来惊喜。在西班牙与阿尔莫多瓦的再度合作让克鲁兹摆脱了配角的角色，她主演了《回归》（Volver，2006），并因此赢得戛纳最佳女主角和奥斯卡提名。

此后她凭借《午夜巴塞罗那》（Vicky Cristina Barcelona，2008）获得奥斯卡最佳女主角，并因《九》（Nine，2009）再度获得奥斯卡提名。