现代医学的发展已经超乎我们的想象，我们由原来的望闻问切，到如今的病症观察、拍片子。想象一下，如果精准到极致，筛查一个人的基因，根据基因精准吃药治疗，将是多么激动人心的设想！

如今，这种设想已经实现了。

三甲天团

孙　林　

复旦大学附属中山医院检验科主管技师

郭　玮

复旦大学附属中山医院检验科主任技师

“善治病者，一人一方，千人千方”，个体化精准医疗是医者千年来孜孜不倦的追求，并在千年后的如今逐渐化成现实。

随着人类基因组计划的完成、基因测序技术的发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用，“精准医疗”从生物和医学领域一个概念名词，落地成为老百姓就医看病中耳熟能详的治疗方案。

为临床病症更为准确、有效的诊断治疗提供积极的指导。

那么，精准医疗究竟是什么？又如何实现精准医疗呢？

现在我们说的精准医疗，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析、鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确地亚分类，最终实现对患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。

基因检测是实现精准医疗的重要方式，短短数年间已发展得硕果累累。

基因检测技术能够从人体细胞（如活检组织、口腔细胞）或血液等中测定基因序列，随着技术的进步以及成本的下降，基因检测的临床应用得到迅速发展。

目前，临床上应用较为广泛的主要是在体内代谢受基因影响的药物和肿瘤靶向治疗两个方面，已有许多根据基因检测指导用药的案例。

抗血小板药物——氯吡格雷

急性心肌梗死患者在支架置入术后，一般都需要服用一段时间的阿司匹林和氯吡格雷，这称作“双联抗血小板治疗”。

但并不是所有患者都能从这一治疗方案中获益，过去只能凭经验用药，根据患者对药物的反应决定后续治疗方案。

近来的研究发现，氯吡格雷是否能达到预期疗效，与人体内的CYP2C19基因有关。

原来，氯吡格雷是一种“前体药物”，所谓前体药物，是指这个药物本身是没有治疗作用的，需经过人体的代谢，把它转化为具有活性的药物。

而CYP2C19是氯吡格雷代谢通路上关键基因，如果患者是CYP2C19功能缺失性等位基因的话，也就是医学上所说的“慢代谢患者”，那氯吡格雷对该患者的疗效往往会不理想，导致预后不良，即患者有发生冠状动脉再狭窄或者再次发生心肌梗死的风险。

现在，使用这一治疗方案的患者都需要进行基因检测。《双联抗血小板药物指南》明确指出，应用药物基因检测可使高危血栓风险人群及抗血小板降阶治疗患者获益。

CYP2C19慢代谢及血小板高反应性者，如无出血高危因素，应优先选择替格瑞洛。

降尿酸药物——别嘌醇

降尿酸治疗是高尿酸血症和痛风的治疗根本，别嘌醇是常用的降尿酸药物之一，使用比较普遍。

在应用别嘌醇的过程中，医生发现一些患者会发生严重的皮肤不良反应，如剥脱性皮炎，个别患者甚至可能因此而危及生命。

但别嘌醇在降尿酸方面的性价比又无其他药物可替代，过去只能在患者发生严重不良反应时及时停药。

现在的研究发现，别嘌醇严重的皮肤不良反应与HLA-B5801基因相关，HLA-B5801阳性的患者会对别嘌醇类药物过敏，而亚裔人群HLA-B5801阳性率较白种人高。

如今在高尿酸血症和痛风患者治疗之前需要进行HLA-B5801基因检测，如果发现HLA-B5801阳性，可以避免服用别嘌醇类药物，从而避免不良后果。

免疫抑制剂——他克莫司

他克莫司（Tacrolimus）是一种强力的新型免疫抑制剂，可用于其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应，是肝、肾移植的一线用药。

但他克莫司在临床应用的个体差异大，且治疗窗（药物有效浓度和中毒浓度之间的差值）很窄，用药剂量少了达不到疗效，剂量多了又会造成患者中毒。

研究发现，CYP3A5基因突变，会使人体内代谢他克莫司的药物酶失活，导致他克莫司不能正常代谢而在体内积聚，提高了他克莫司在体内的血药浓度，从而产生相关药物不良反应。

因此，《临床药物基因组学实施联盟》和《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》均建议，在他克莫司用药前检测CYP3A5基因，以精确指导他克莫司的用药剂量调整，减少或避免发生药物不良反应。

肿瘤药物的研究近年来可谓“全面开花”，其中“靶向药物”想必是大家都耳熟能详的。

肿瘤的靶向药物治疗近年来发展得日趋成熟，已有不少临床疗效颇佳的代表性药物。

肺癌——表皮生长因子受体（EGFR）基因突变

肺癌患者常会发生EGFR基因突变，主要有以下四种类型：

外显子19缺失突变

外显子21点突变

外显子18点突变

外显子20插入突变

四种类型中，以外显子19缺失突变和外显子21点突变（21L858R）较为常见。

EGFR外显子19缺失突变被称为“黄金突变”，这是因为靶向药物治疗对于有这类突然的肺癌患者很可能达到不错的治疗效果。

以及对于有这类突变的肺癌患者，第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代靶向药物阿法替尼、达可替尼，以及第三代靶向药物奥西替尼、阿美替尼都可以选择。

对于EGFR外显子21点突变（21L858R）的肺癌患者，在中国第17届肺癌高峰论坛专家共识中，已将达可替尼作为这类患者一线治疗的优选推荐方案。

此外，第三代靶向药物中的奥西替尼同样是一线选择用药，厄洛替尼联合贝伐珠单抗方案，同样具有一定疗效。

第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代靶向药物阿法替尼也都属于可选项。

患者在选择治疗方案的时候，可综合考虑药物的性价比、不良反应等，在医生的指导下选择最适合自己的方案。

乳腺癌——人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性

HER2 阳性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，这类乳腺癌具有生长更快，也更容易转移的特点。

1998年上市的大名鼎鼎的第一代HER2 靶向药物曲妥珠单抗成为了HER2 阳性乳腺癌患者的福音，它对于HER2 阳性患者具有不错的疗效。

2012年上市的第二代HER2 靶向药物帕妥珠单抗则是曲妥珠单抗的有效补充。当患者对曲妥珠单抗产生耐药的情况，帕妥珠单抗就可以再次制服不安分的癌细胞。

结直肠癌——鼠类肉瘤病毒癌基因（K-ras）野生型　K-ras基因分为突变型和野生型。其中K-ras突变型是癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一，而K-ras野生型则意味着对靶向药物治疗的响应较好。

现在，在治疗结直肠癌患者之前，一定要进行K-ras基因检测，只有K-ras野生型，也就是不存在突变的患者，才可以使用西妥昔单抗或帕尼单抗。

通过基因检测，可以筛选出更适合患者的药物，提高靶向药物的疗效的同时降低其毒副作用，并减轻患者的痛苦和经济负担。

随着基因测序成本的下降和生物信息学的发展，精准用药已落地生根。

不久的将来，云计算和人工智能等新技术将为大规模、快速运算和分析基因大数据提供更多有效工具，精准用药或可深入到每个患者、每种疾病的治疗中，届时，将有更多的患者从中获益！