“微嵌合体”：来自血亲的健康守护者

Maria Sbeih

巴黎科钦研究所博士后研究员

Nathalie Lambert

法国国家健康与医学研究院（INSERM）自身免疫性关节炎研究中心主任

微嵌合体，指宿主体内存在的少量来自另一个个体、遗传上与宿主不同的细胞，通常来自于母亲妊娠期间与胎儿的双向细胞交换。

来自孩子的微嵌合体可以在母亲骨髓中留存30余年之久。

微嵌合体细胞能参与修复受损组织（如皮肤或脑组织）。

由于微嵌合体能促进组织再生，且包含血亲的基因，故治疗潜力十分值得开发。

近年来微嵌合体研究热度上升，有望在再生医学领域掀起一场革命。

微嵌合体，指宿主体内存在的少量来自另一个个体、遗传上与宿主不同的细胞。由于母亲妊娠期间会与胎儿发生双向细胞交换，所以我们每个人体内都有微嵌合体，而胎儿细胞也会作为微嵌合体留在母体内，具有保护和修复母体组织的作用。现在微嵌合体已经成为了热门研究课题，学者希望利用它设计新型细胞疗法[1]。

微嵌合体很奇特，但鲜为公众所知。巴黎科钦研究所博士后研究员Maria Sbeih在其博士论文中专门探讨了这一现象。

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不可磨灭的亲缘纽带

微嵌合体细胞可以由母亲通过胎盘传递给胎儿。双胞胎在子宫内也会互相交换微嵌合体。如果发生了双胞胎消失综合症（一个胚胎将另一个胚胎吸收），消失的宝宝有可能会在留存的宝宝身上留下微嵌合体细胞；如果留存的宝宝是女孩，她甚至会把这些微嵌合体再传给自己的孩子！

当然，涉及消失的双胞胎的案例是非常特殊的。大部分情况下，微嵌合体源于母婴之间的细胞传递。也就是说，母亲和胎儿，体内都含有彼此的一部分。据Sbeih博士介绍：“分娩30多年后，仍能在母亲体内检测到来自胎儿的微嵌合体”。微嵌合细胞怎么能存活这么长时间？因为它们会栖息在有利于干细胞的微环境中，比如母亲的骨髓中。

位于法国马赛的法国国家健康与医学研究院（INSERM）自身免疫性关节炎研究中心主任Nathalie Lambert说，微嵌合体在“促进母体对胎儿的耐受性”方面起着关键作用。当胎儿细胞穿过胎盘屏障时，会进入母亲的胸腺，让身体“学会不排斥腹中的孩子。”与此同时，胎儿也会接受母体细胞，对宿主形成耐受性。

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功能：有待探究

虽然近年来的研究发现微嵌合体有利于宿主组织再生和身体健康，但很久以来，学界曾认为微嵌合体细胞是自身免疫性疾病的潜在病原体。Lambert大学期间的导师是美国微嵌合体研究领军人物Lee Nelson，她在导师带领下参与了微嵌合体与硬皮病等自身免疫性疾病关联的多项早期研究。Lambert回忆道：“当时我们假设这些外来细胞会攻击母亲的免疫细胞，引发移植物抗宿主反应。”

随后，许多学者开始研究微嵌合体与女性免疫性疾病的相关性，然而相关性并不一定意味着因果关系。法国著名生物科技记者 Lise Barnéoud 在其关于微嵌合体的著作[2]中使用过一个比喻：“在火灾现场发现了消防员，并不意味着是消防员引发了火灾。”换而言之，微嵌合体未必是炎症的元凶。此外，微嵌合体细胞在宿主体内数量通常很少，是否足以影响免疫系统？为解答这一问题，在一项正在进行的课题中，Lambert将能够产生类风湿关节炎（一种导致关节慢性炎症的自身免疫退行性疾病）特异性自身抗体的微量细胞移植到小鼠体内，观察其效果。

图片来源：PI France

Lambert 说：“学界花了很多年才走出了‘微嵌合体有害’的错误思维定式。”目前微嵌合体研究终于得到了应有的关注。Sbeih博士在读博期间参与了巴黎科钦研究所、INSERM-CNRS、巴黎西岱大学的“皮肤生物学”联合团队，专注于微嵌合体研究。团队发现[3]，微嵌合体能参与修复受损组织（包括皮肤），有利于妇女产后健康。Lambert解释道：“我们观察到微嵌合体细胞会向受损区域或皮肤伤口迁移。很显然，微嵌合体要么通过分泌促愈合分子，要么表达出受损组织细胞的表现型，参与组织修复。”

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新型细胞疗法

微嵌合体细胞就像每个人体内自带的“基因疗法库”，潜藏着我们的祖母、母亲、哥姐、孩子的遗传物质，而其中的奥秘尚未明了。学界的中期目标是将微嵌合体用于细胞疗法。

近年来，相关研究成果层出不穷。在一次首创性的实验中，Lambert的团队分析了92名孕妇血液中的微嵌合体，确定了妊娠妇女、其母亲、其婴儿三代人的HLA分型。团队利用尖端技术，甚至还在婴儿脐带血里发现了母亲乃至祖母的细胞残余。该团队目前正在撰写论文，阐述不同来源的微量细胞之间达成稳态的趋势：“我们发现，一个妇女若在怀孕初期体内来自母亲的微嵌合体较高，则从胎儿处获得的微嵌合体较少。这表明微嵌合体之间可能存在竞争，以平衡总体数量。”

也有研究表明胎儿微嵌合体可以在脑损伤的修复中发挥作用。Sbeih博士指出[4]：“经产（至少有过一次妊娠）和未产动物在修复神经元损伤的能力方面存在很大的差异”。有研究表明[5]，多产动物中风后恢复更容易，“受损区域的血运重建更好。”尽管微嵌合细胞还有许多尚未发现的特性，但作为一种具有治疗潜力的物质，有望“省去现有细胞疗法的诸多复杂步骤，比如干细胞提取、纯化、扩增、重新植入等等。”

随着低调的微嵌合体研究热度上升，或将在再生医学领域掀起一轮新的革命。

作者

Samuel Belaud

编辑

Meister Xia

1. https://inria.hal.science/tel-03735448/

2. http://www.premierparallele.fr/livre/les-cellules-buissonnieres

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36373248/

4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996122002844?via%3Dihub

5. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1607002114