2024年欧洲心脏病学会年会（ESC2024）将于当地时间8月30日~9月2日在英国伦敦隆重召开，心力衰竭（心衰）领域备受瞩目的重磅研究——FINEARTS-HF研究结果终将揭晓。而就在近日，拜耳宣布FINEARTS-HF临床研究达到主要终点。
这项Ⅲ期临床研究在左室射血分数（LVEF）≥40%心衰[包括射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）]人群中，首次探索了新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮的疗效和安全性[1]。结果显示，与安慰剂相比，在常规治疗的基础上，非奈利酮显著降低心血管死亡和总体（首次和复发）心衰事件复合终点。
FINEARTS-HF研究亮点&看点
专攻心衰治疗“高地”：
LVEF≥40%心衰人群占比大，长久以来治疗药物选择有限；
创新药物成功“破局”：
非奈利酮具有独特药理学优势，心血管获益如期而至；
纳入人群高度贴合临床：
覆盖广泛且极具临床代表性的HFmrEF和HFpEF高危人群[1]；
中国患者入组占比高：
全球纳入患者最多的是中国大陆（428/6001），国人证据可期[1]。
专家寄语
金玮 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
长久以来，LVEF≥40%心衰人群面临治疗困境，临床上仍缺乏改善结局的确证药物。作为心血管医生，我们特别希望HFmrEF/HFpEF能像HFrEF一样不断取得突破性进展，并有相对稳定的标准治疗方案。随着FINEARTS-HF研究达到主要终点，这个愿望即将实现。FINEARTS-HF研究具有里程碑意义，标志着LVEF≥40%心衰治疗有望“破局”。这一突破性成果可能会推动未来心衰治疗指南及时更新，非奈利酮作为能够改善患者预后的有效手段，将促使形成新的HFmrEF/HFpEF标准治疗方案，为这类心衰患者带来福祉。临床上，LVEF≥40%心衰人群诊断不足、治疗不足的现状也有望随之改变。
一、 心衰现状：LVEF≥40%心衰人群庞大，但治疗进展未达预期，亟需突破
心衰作为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，具有高患病率、高住院率和高死亡率的特点，患者机体功能和生活质量差，是全球性重大公共卫生问题。全球有超过6400万例心衰患者[2]，中国是心衰年龄标准化患病率最高的亚洲国家[3]，我国25岁以上心衰患者人数达1370万[4]，且患病率呈持续升高趋势[5]。
根据LVEF的不同，心衰可分为射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF≤40%）、HFmrEF（LVEF 41%~49%）和HFpEF（LVEF≥50%）。全球心衰负担数据显示，心衰患病率的总体增加趋势主要由HFpEF患病率增加所致，而HFrEF患病率则保持稳定甚至下降[2]。实际上，LVEF>40%患者是我国心衰的主要人群（占比64%）[6]。可见，HFmrEF和HFpEF在心衰人群中占比高，但长久以来其药物治疗进展未能达到预期，经研究证实可改善心血管结局的药物非常有限，临床仍存在巨大的未被满足的治疗需求。
传统“金三角”药物（RAS抑制剂、MRA和β受体阻滞剂）：用于HFrEF的证据比较充分，但在HFmrEF/HFpEF的临床研究一直未能达到主要终点[7-11]。以MRA为例，TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险[9]。
新型药物（SGLT2i）：研究证实SGLT2i可降低LVEF>40%患者心衰住院或心血管死亡复合终点风险。但即使在SGLT2i治疗基础之上，HFmrEF/HFpEF人群仍存在较大残余风险，亟需突破性疗法进一步改善心血管结局。
二、 临床研究：迎难而上，探索不歇，FINEARTS-HF结果数据令人期待
FINEARTS-HF研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，共纳入6001例LVEF≥40%（HFpEF或HFmrEF）症状性心衰患者，全球纳入患者最多的是中国大陆，达到428例。患者按1:1比例随机分为非奈利酮组（10 mg、20 mg、40 mg，每天1次）或安慰剂组。主要研究终点为心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心衰住院或急诊），包括事件数及至事件发生时间[1]。
根据之前公布的FINEARTS-HF研究基线特征，纳入人群具有以下特点（图1）[1]：
年龄较大且临床症状明显：平均年龄72岁，NYHA Ⅲ~Ⅳ级者占31%，平均堪萨斯城心肌病调查问卷量表总体症状评分（KCCQ-TSS）为67分；
各LVEF组别均有代表性分布：LVEF 41%~49%、50%~59%、≥60%者各占36%、45%、19%；
心衰高危人群：中位N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）为1041 pg/ml，60%的患者曾因心衰住院，且54%曾在90天内住院；
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征风险高：26%曾发生心肌梗死，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为62 ml/min/1.73m2，48%的患者eGFR≤60 ml/min/1.73m2，39%尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30 mg/g，45%体重指数（BMI）≥30 kg/m2，40%合并糖尿病；
基础药物治疗较充分：袢利尿剂、β受体阻滞剂、ARB、ACEI、ARNI、SGLT2i的使用比例分别为87%、85%、44%、36%、9%、14%。
图1. FINEARTS-HF研究患者基线特征总结
与同期其他HFmrEF/HFpEF研究相比，FINEARTS-HF研究纳入了更高比例的近期（6个月内）心衰住院患者，患者基线NT-proBNP水平更高，平均KCCQ评分更低，接受SGLT2i和ARNI治疗的患者比例更高[1]。
可见，FINEARTS-HF研究专门针对LVEF≥40%心衰人群的治疗痛点，纳入人群覆盖广泛HFmrEF和HFpEF高危患者，更具临床代表性。研究已达成主要终点，意味着HFmrEF/HFpEF治疗获得全新突破，非奈利酮可帮助LVEF≥40%的广大心衰患者改善心血管结局，并将推动改写相关指南、改变现有治疗格局，这也是临床对此高度关注并充满期待的根本原因。
三、 创新药物：非甾体类MRA非奈利酮，与传统MRA有何不同？
FINEARTS-HF研究是非甾体类MRA首次在HFmrEF/HFpEF患者中探索疗效和安全性的Ⅲ期研究，其之所以能够取得阳性结果，与创新药物非奈利酮密不可分。
盐皮质激素受体（MR）现已明确为心衰的治疗靶点，传统甾体类MRA通常因不良反应而在临床中应用受限，对HFmrEF/HFpEF也缺乏足够疗效。作为新型非甾体类MRA，非奈利酮具有独特的分子结构、理化特性以及药理学特点，对MR选择性更高、拮抗效力更强、性激素相关等不良反应更少，可全面抑制由MR过度活化导致的炎症、纤维化、心脏重构和靶器官损伤[14]。去年发表在Cardiovascular Innovations and Applications杂志的一篇综述文章指出，非奈利酮治疗心衰等心血管疾病的可能机制包括改善左室功能、抑制心肌纤维化、减轻心肌肥厚以及降低血压等（图2）[15]。
图2. 非奈利酮治疗心血管疾病的药理机制图
非奈利酮在心衰领域的前期探索中展现出较大的治疗潜力。Ⅱ期研究（ARTS/ARTS-HF）发现，非奈利酮可降低HFrEF合并慢性肾脏病（CKD）/2型糖尿病（T2D）人群的NT-proBNP水平[16,17]。Ⅲ期临床研究（FIDELIO/FIGARO/FIDELITY）证实，非奈利酮可为T2D合并CKD患者带来明显心血管获益，其中心衰获益包括显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险32%、总体人群心衰住院风险30%、心血管死亡或首次心衰住院风险18%[18]。
基于非奈利酮独特的药理学优势及其在既往Ⅱ/Ⅲ期临床研究中展现出的明显心血管获益，FINEARTS-HF研究在启动之初就被预期可能会取得不错结果。现已证实，非奈利酮疗效确实达到预期，有望成为LVEF≥40%心衰的突破性疗法。
四、 覆盖心肾：非奈利酮更多心衰和CKD相关研究正在进行中
非奈利酮是首个获批用于改善T2D合并CKD患者心肾结局的非甾体类MRA，目前正开展多项研究进一步探索其在更广泛心衰和CKD患者中的应用价值（表1）。在心衰领域，MOONRAKER项目共包含4项Ⅲ期研究，除即将揭晓的FINEARTS-HF研究外，还包括REDEFINE-HF研究、CONFIRMATION-HF研究和FINALITY-HF研究，共纳入超过15000例患者，是迄今为止规模最大的心衰研究项目之一，旨在评估非奈利酮用于广泛心衰患者[包括HFrEF、HFmrEF、HFpEF和心衰住院患者（不考虑LVEF）]的疗效和安全性。在CKD领域，FIND-CKD研究将探索非奈利酮在非糖尿病相关CKD患者中的疗效和安全性。
表1. 非奈利酮在心衰和CKD领域布局的研究
五、 关注ESC2024研究发布时间，期待非奈利酮为心衰治疗带来佳音
ESC2024期间，除FINEARTS-HF研究外，还将公布非奈利酮心肾获益的其他分析。其中，FINE-HEART是一项新的汇总分析，纳入FINEARTS-HF研究、FIDELIO和FIGARO研究中超过19000例T2D合并CKD和/或心衰患者，旨在探讨非奈利酮对CKM综合征患者心肾预后的影响。
伦敦时间2024年9月1日上午11点（北京时间当天凌晨4点），在本届ESC年会的“HOT LINE 7”专题上，FINEARTS-HF研究和FINE-HEART研究将相继揭晓结果。FINEARTS-HF具体结果数据如何，让我们共同期待。
参考文献
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