编者按

近年来糖尿病领域研发进展突飞猛进，2型糖尿病（T2DM）管理水平得到很大提高，但临床中仍面临如胰岛素规范治疗率较低、临床治疗惰性和依从性不足等临诸多挑战。而胰岛素的频繁注射、治疗方案复杂是影响依从性的重要因素。为了解决临床实际问题，科学家们经过不断探索，全球首个胰岛素周制剂——依柯胰岛素终于成功问市，将胰岛素治疗带入了新的时代。本文邀请唐山市工人医院的房辉教授对依柯胰岛素周制剂的研发策略、药理特性及循证证据进行详细阐述，以飨读者。

一

基础胰岛素制剂研发创新，从“日”到“周”持续探索

胰岛素分泌及作用缺陷在T2DM的发生和发展中起关键作用[1]。外源性胰岛素旨在补充或替代糖尿病患者生理性胰岛素分泌的缺陷，模拟健康个体的生理性胰岛素分泌模式[2]，迅速有效降低血糖，保护甚至恢复残存胰岛β细胞功能，减少和预防急慢性并发症，改善生活质量，延长健康寿命。

在糖尿病管理中基础胰岛素约占胰岛素全天分泌总量的50%，维持空腹状态下血糖的正常水平。胰岛素日制剂代际更迭，逐步延长作用时间，改善疗效和安全性，但每日一次注射的限制未被克服。随着脂肪酸酰化技术的进一步发展，基础胰岛素每日一次注射的壁垒最终被打破，基础胰岛素周制剂问世，实现了从“日”到“周”的飞跃。与日制剂相比，周制剂具有更多的临床优势，包括使用便利，能够提升治疗依从性，减轻治疗负担，改善与健康相关的生活质量，减少临床惰性（图1）[3]。不仅如此，胰岛素周制剂的出现还使患者对控制血糖达到理想水平更有信心[4]。

图1. 基础胰岛素周制剂满足患者需求

二

胰岛素周制剂研发策略及药理特性

随着糖尿病的治疗理念从“以血糖为中心”向“以患者为中心”转变[5]，临床迫切需要能够更加满足患者需求，体现“药物配合人”治疗理念的降糖药物[6]。基于此，胰岛素研发从日制剂向周制剂模式转变。胰岛素周制剂的研发策略主要聚焦在脂肪酸酰化技术、Fc融合蛋白技术及PEG聚合物连接技术[7,8]。依柯胰岛素是全球首款基础胰岛素的周制剂，其中包括2项特殊分子设计，2项关键生物技术特点，1项核心作用机制[9]。依柯胰岛素首次注射后，与白蛋白强效且可逆结合，形成储库。第2次注射后，随着依柯胰岛素的增加，降糖作用逐渐增强。第3～4次注射后，达到稳态，发挥全部降糖作用[10]。

1期临床试验研究显示，依柯胰岛素平均半衰期为196 h，不同剂量组间无显著差异。稳态下，依柯胰岛素降糖疗效的日间分布接近平均，整个1周内的降糖疗效一致，能够满足1周的基础胰岛素需求。与每日一次给药的基础胰岛素相比，每周一次给药的依柯胰岛素，注射次数更少，但降糖效果相似（图2）[10]。

图2. 与基础胰岛素相比，依柯胰岛素注射次数更少，降糖效果相似

三

胰岛素周制剂的研发策略和进展

在全球范围内广泛开展的依柯胰岛素治疗的临床研究，充分证实了其应用于T2DM患者的疗效和安全性。ONWARDS系列研究（图3）评估依柯胰岛素在多种患者人群中长期使用的疗效和安全性，与不同的基础胰岛素进行比较，用于不同治疗方案的临床结局，共包括5项T2DM的3a期研究，为胰岛素周制剂积累了高质量的循证医学证据。

图3. ONWARDS系列研究

既往未使用胰岛素的T2DM患者起始依柯胰岛素的有效性和安全性

胰岛素起始及剂量调整方案：ONWARDS 1,3 研究中依柯胰岛素70U/周起始，每周调整一次剂量，如果三次早餐前自我血糖监测（SMBG）值中的任何一次低于目标范围的下限，则基于最低记录值调整剂量；如果三次SMBG 值均高于目标范围的下限，则基于三次测量值的平均值调整剂量[11-12]。ONWARDS 5研究中依柯胰岛素同样是70U/周起始，根据剂量指导应用软件每周调整一次(+20/0/-20 U/周)[13]。

有效性：ONWARDS 1研究中依柯胰岛素组与甘精胰岛素U100组糖化血红蛋白（HbA1c）降幅分别为-1.55%和-1.35%[11]。ONWARDS 3研究中治疗26周后，依柯胰岛素组和德谷胰岛素组HbA1c降幅分别为-1.6%和-1.4%[12]。ONWARDS 5研究发现，治疗52周后，依柯胰岛素联合剂量指导App组与基础胰岛素日制剂组（德谷胰岛素或甘精胰岛素 U100/U300）HbA1c降幅分别为-1.68%和-1.31%（图4）[13]。相较于对照组，三项研究均显示依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性和优效性。可见，起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂HbA1c改善更优。

图4. 起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂HbA1c改善更优

安全性：ONWARDS 1,3,5研究均显示[11-13]，依柯胰岛素与对照组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似，低血糖发生率低，低于1事件/患者年。

有效性+安全性：ONWARDS 1,3,5研究显示，依柯胰岛素组安全达标率分别为52.6%、52.1%和40.5%，均高于对照组[11-13]。可见，起始依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂的安全达标率更高。

事后分析：ONWARDS 1研究 CGM（连续血糖监测）事后分析显示，22-26周、48-52周、74-78周，依柯胰岛素组葡萄糖目标范围时间（TIR）均高于推荐目标70%，TIR和葡萄糖高于目标范围时间（TAR）显著优于甘精胰岛素U100，葡萄糖低于目标范围时间（TBR）<3.0 mmol/L两组间相似[11,14]。ONWARDS 3 研究中国亚组事后分析显示，依柯胰岛素较德谷胰岛素HbA1c改善更显著，且低血糖发生率相似（图5）[15]。

图5. 中国亚组依柯胰岛素的有效性及安全性

已使用胰岛素的T2DM患者转换为依柯胰岛素的有效性和安全性

剂量转换方案：ONWARDS 2,4研究中，第一次应用依柯胰岛素时，剂量为每日基础胰岛素总剂量乘以7，同时再增加50%一次性额外剂量；第二次应用时给予基础胰岛素的日总剂量乘以7。此后，每周一次给药，按早餐前SMBG目标调整剂量，直至达到理想的空腹血糖目标[16，17]。

有效性：ONWARDS 2研究显示，依柯胰岛素组和德谷胰岛素组的HbA1c的降幅分别为-0.93%和-0.71%，相较于德谷胰岛素组，依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性和优效性[16]。ONWARDS 4研究显示，治疗26周后，依柯胰岛素联合门冬胰岛素组与甘精胰岛素U100联合门冬胰岛素组HbA1c降幅分别为-1.16%和-1.18%，相较于甘精胰岛素U100组，依柯胰岛素组HbA1c改善达到非劣效性（图6）[17]。研究显示：22-26周，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂治疗组的TIR、TAR与TBR相似[16,18]；0-4周，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂治疗组的TAR并未增加，TIR得到改善，TBR<3.0 mmol/L在控制目标范围内[19]。

图6. 依柯胰岛素较基础胰岛素日制剂HbA1c改善更优或相似

患者依从性及满意度

ONWARDS 2、5 研究患者报告结局事后分析显示，依柯胰岛素提高患者治疗满意度，显著优于基础胰岛素日制剂[13,16,20]。ONWARDS 5 研究患者报告结局事后分析显示，依柯胰岛素提高患者治疗依从性，显著优于基础胰岛素日制剂（图7）[13,20,21]。

图7 依柯胰岛素提高患者治疗依从性

四

结语

基础胰岛素研发持续创新，实现了从“日”到“周”的成功探索，开启了胰岛素治疗的新模式。基于脂肪酸酰化技术的依柯胰岛素，实现每周一次给药，循证研究证实既往未使用和已使用基础胰岛素治疗的T2DM患者中，依柯胰岛素兼顾疗效和安全性，提高了患者满意度和依从性，正式进入临床后，将更好地优化血糖管理策略，造福广大T2DM患者！

参考文献

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