【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：内分泌治疗在激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者扮演着重要作用，其作用机制主要是通过抑制肿瘤细胞内激素信号的传导来抑制肿瘤生长。而CDK4/6抑制剂的开发，针对细胞周期调控的关键点，为细胞增殖过程中的失控提供了一个有力的干预手段。尽管内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的联合使用在临床上取得了显著的疗效，一些患者会逐渐发展出耐药性，导致治疗效果下降。因此，了解耐药性的分子机制，寻找新的治疗靶点，以及开发新的药物组合成为了领域内的研究热点。
2024年3月，《Nature Communications》发表了一篇题为《Exemestane plus everolimus and palbociclib in metastatic breast cancer: clinical response and genomic/transcriptomic determinants of resistance in a phase I/II trial》的研究，探索了Exemestane（一种芳香酶抑制剂）、Everolimus（mTOR途径抑制剂）以及Palbociclib（CDK4/6抑制剂）的联合治疗效果，打开了通过联合药物治疗策略克服药物耐药性的新思路。
研究方法
本研究是一项开放标签的Ib/IIa期临床试验（NCT02871791），旨在评估Exemestane联合Everolimus和Palbociclib对CDK4/6抑制剂耐药的转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性和临床效益。研究分为两个阶段：Ib期主要评估药物的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量/II期推荐剂量（100 mg Palbociclib，5 mg Everolimus，25 mg Exemestane）。IIa期则旨在确定临床受益率，该研究共纳入了32名患者。
研究结果
临床受益率的具体数据与分析
研究中，临床受益率（CBR）为18.8%，具体为6名患者稳定疾病（SD）持续达24周以上，远低于研究预设的65%有效终点，表明三药联合治疗方案在实际应用中并未达到预期的治疗效果。然而，该结果对于未来治疗方案的调整和优化也提供了重要的参考，尤其是在剂量和治疗持续时间上的考量。
安全性和耐受性的全面评估
在Ib期研究中，研究者对药物的安全性和耐受性进行了全面评估，并确定了100 mg Palbociclib，5 mg Everolimus，25 mg Exemestane的剂量组合作为II期推荐剂量。这一剂量的确定基于对药物相关不良事件的严格监控和分析，为后续研究提供了重要的剂量参考。安全性数据显示，尽管患者群体对联合用药方案有一定的耐受性，但仍需关注其长期的安全性和潜在的副作用。
药代动力学特征的深入分析
药代动力学（PK）分析揭示了三种药物在体内的动态变化和相互作用。研究者发现，药物的稳态药代动力学参数与历史数据一致，且未发现明显的药物相互作用，证实了联合用药方案的药动学可行性。这一发现对于未来药物联合治疗策略的开发具有重要意义，尤其是在确定最佳给药方案和剂量强度方面。
多组学分析揭示耐药机制
多组学数据分析是本研究的一大亮点，通过全外显子组测序（WES）和RNA测序（RNA-seq），研究者深入探讨了CDK4/6抑制剂耐药的分子机制。研究发现了耐药相关的基因组和转录组特征，如ESR1突变、高雌激素受体通路活性和Luminal A/B亚型；以及ERBB2/BRAF突变、高RTK/MAPK通路活性和HER2-E亚型。这些发现不仅为理解乳腺癌耐药的复杂性提供了新的视角，而且为开发针对性的治疗策略提供了可能的靶点。
mTOR通路激活与治疗反应的相关性
研究中一个重要的发现是mTOR通路的激活状态与临床反应的相关性。具体来说，mTORC1信号通路活性较高的样本与临床受益显著相关（P=0.027），这一结果表明mTOR通路激活可能是预测患者对联合治疗方案反应的一个重要生物标志物。
此外，通过对比治疗前后的肿瘤样本，研究人员还进行了肿瘤进化分析，揭示了治疗抵抗性的进化路径。特别是在两个患者中发现了不同的肿瘤谱系，并且每个谱系都获得了不同的驱动突变，这一“趋同进化”的现象为理解肿瘤如何在治疗压力下适应和进化提供了新的见解。
总结
本研究的多组学分析为乳腺癌治疗抵抗性的分子机制提供了深入的见解，并且揭示了可能的新的治疗靶点和生物标志物。尽管临床受益率未达到预期，但本研究中仍有部分患者从三药联合治疗方案中获益。这些患者的获益可能与个体的基因组和转录组特征有关，这为未来的个性化治疗提供了重要的线索。此外，通过深入分析这些患者的治疗反应，研究者能够更好地理解哪些患者更有可能从类似治疗方案中受益，从而为临床决策提供支持。
参考文献：
Gómez Tejeda Zañudo, J., Barroso-Sousa, R., Jain, E. et al. Exemestane plus everolimus and palbociclib in metastatic breast cancer: clinical response and genomic/transcriptomic determinants of resistance in a phase I/II trial[J]. Nat Commun 15, 2446 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45835-6IF: 16.6 Q1
编辑：且行
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
