TRiCopathies 是一种新型神经系统疾病，是由 TRiC 蛋白质折叠复合物突变引起的。这些突变会破坏蛋白质折叠，导致神经发育缺陷。正在进行的研究旨在利用先进的生化和细胞模型揭示导致这些疾病的机制。

斯坦福大学医学院领导的研究发现，蛋白质折叠复合物的突变与以癫痫和智力障碍为特征的发育障碍有关。

1992 年，朱迪思·弗莱德曼 (Judith Frydman) 博士发现了一种分子复合体，它在我们所有的细胞中都发挥着重要作用：正确折叠蛋白质。

这种复合物是一种被称为 TRiC 的“蛋白质伴侣”，有助于折叠数千种人类蛋白质：后来发现，我们所有蛋白质中约有 10% 会穿过其桶状结构。

所有动物都有几种不同的蛋白质伴侣，每种都有各自的作用，帮助细胞中的蛋白质折叠。TRiC 与新生蛋白质结合，将这些氨基酸链塑造成正确的 3D 结构，使它们能够在细胞中发挥其重要功能。

弗里德曼是人文科学学院唐纳德·肯尼迪主席，也是生物学和遗传学教授。最近在德国休假期间，她遇到了亚琛工业大学的儿科医生 Ingo Kurth 博士，后者向她提出了一个有趣的难题。弗里德曼发现 TRiC 的 30 年后，这位儿科医生对 TRiC 的机制有了更多的了解，他在一名患有智力障碍、癫痫和脑畸形的儿童身上发现了 TRiC 的一个成分发生了突变。

TRiC 突变是否是导致儿童出现症状的原因？尽管该复合物的功能障碍与癌症和阿尔茨海默病有关，但 TRiC 中的生殖系突变（存在于生物体所有细胞中的突变）从未与发育疾病有关。由于蛋白质必须正确折叠才能正常发挥作用，并且 TRiC 参与塑造如此多的蛋白质，因此科学家认为，任何改变 TRiC 折叠蛋白质能力的突变都是致命的。

弗莱德曼及其实验室团队与亚琛工业大学的研究人员展开合作，以了解更多信息。该团队与密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员合作，探索了该患者的基因突变（CCT3 基因突变）如何影响蛔虫、面包酵母和斑马鱼的 TRiC 功能。与此同时，儿科医生仔细检查了与原始患者相似的智力障碍和神经发育缺陷患者的基因数据库。他们发现了另外 21 例患者，这些患者的症状相似，但严重程度各不相同，TRiC 的 8 个组成部分中有 7 个发生了突变。Frydman 实验室表明，所有额外的 21 个突变都会损害 TRiC 功能，将 TRiC 缺陷与脑部疾病联系起来。

研究人员将这类新型神经系统疾病命名为“TRiCopathies”，并在最近发表在《科学》杂志上的一篇文章中描述了他们的发现。此后，该团队又发现了一名第八个 TRiC 亚基突变的患者。

“这为思考分子伴侣在大脑发育中的作用开辟了全新的思路。”这项研究的资深作者之一弗莱德曼说。

研究人员发现的所有患者除了突变的 TRiC 复合基因外，还有一个健康的 TRiC 复合基因拷贝。这与伴侣蛋白的重要性相符——任何两个突变基因拷贝都可能是致命的。尽管一些患者也有肌肉缺陷，但有趣的是，这些突变的主要影响似乎是神经系统方面的，Frydman 说。这可能表明这种伴侣蛋白在大脑发育中发挥着巨大作用。

多年来，她的实验室已经开发出研究酵母细胞中以及试管中分离的复合物的方法。研究科学家 Piere Rodriguez-Aliaga 博士是这项研究的共同第一作者，他对酵母版本的 TRiC 基因进行了突变，这些突变与 22 种与疾病相关的人类突变相对应。他发现其中一些突变导致细胞死亡，但有些则没有，这表明不同的突变会根据这些突变在 TRiC 复合物中的位置而产生不同的影响，这可能解释了患者所见症状的多样性。

合作中的其他研究人员也在蛔虫和斑马鱼身上制造了类似的突变，以研究这些突变如何影响多细胞动物，以及就斑马鱼而言，如何影响大脑发育。

研究人员发现，在这三种生物中，只有突变的 CCT3 基因（TRiC 基因）是致命的。对于线虫和斑马鱼（它们和我们一样，所有基因都有两个副本）而言，拥有一个突变副本和一个健康副本的动物存活了下来，但突变版本会导致发育问题。拥有一个突变 CCT3 基因的斑马鱼表现出与人类患者相似的大脑发育缺陷，而拥有突变基因的线虫则存在运动问题。

虽然尚不清楚哪种或哪些错误折叠的蛋白质可能导致神经系统症状，但研究人员怀疑肌动蛋白和微管蛋白等结构蛋白与此有关。这些蛋白质对细胞的运动和内部稳定性至关重要，已知它们被 TRiC 折叠。携带 TRiC 突变的蠕虫体内有微小的肌动蛋白聚集体，而健康动物体内则不存在这种现象，这种现象经常发生在错误折叠的蛋白质中。线粒体是神经元功能的关键，也是能量所需的细胞器，它也受到了影响。

弗莱德曼和罗德里格斯-阿利亚加（Rodriguez-Aliaga ）计划通过探索这些与疾病相关的突变如何影响 TRiC 折叠蛋白质的能力，利用他们在实验室中建立的研究蛋白质折叠的方法，更详细地研究这些突变的机制。他们还希望使用患者衍生的细胞，在实验室中将其培养成神经元或脑类器官，以观察这些突变如何影响人类脑细胞。

“这项研究是基础科学与医学相结合的一个很好的例子，”罗德里格斯-阿利亚加说：“如果没有 1992 年以来 TRiC 多年来的生物化学和生物物理学研究，这项研究就不可能实现。”

参考文献：“TRiC 伴侣蛋白功能受损导致的脑畸形和癫痫发作”，作者：Florian Kraft、Pierre Rodriguez-Aliaga、Weimin Yuan、Lena Franken、Kamil Zajt、Dimah Hasan、Ting-Ting Lee、Elisabetta Flex、Andreas Hentschel、A. Micheil Innes , 郑碧霞, 孙冬 Julia Suh, Cordula Knopp, Eva Lausberg, Jeremias克劳斯、张小萌、帕梅拉·特拉帕内、莱利·卡罗尔、马丁·麦克拉奇、安德鲁·E·弗莱、王丽莎、塞巴斯蒂安·吉塞尔曼、Hieu Hoang、达斯汀·鲍德里奇、加里·A·西尔弗曼、弗朗西斯卡·克莱门蒂娜·无线电、恩里科·贝尔蒂尼、安德里亚·乔尔菲、凯瑟琳·A·布拉德、让-马德琳·德·圣阿加特、佩林·查尔斯、加贝尔·贝尔冈特、戈兰博鲁特·库图里洛彼得林、卡琳·迪德里奇、海莉·斯特雷夫、劳里·罗巴克、伦斯克·奥杰玛、艾伦·范·宾斯贝根、约翰·赫里格斯、卡罗尔·J·桑德斯、安德里亚·迈尔、斯特凡·沃尔金、伊冯·韦伯、汉斯·洛赫米勒、斯蒂芬妮·迈耶、阿尔贝托·阿莱曼、基兰·波拉瓦拉普、盖尔·尼古拉斯、艾丽丝·戈登伯格、露西·古扬特、凯瑟琳·波普、凯瑟琳·N·赫迈尔、克里斯汀·G·莫纳汉、Annegret Quade、托马斯·斯莫尔、Roseline Caumes、Sarah Duerinckx、Chantal Depondt、Wim Van Paesschen、Claudine Rieubland、Claudia Poloni、Michel Guipponi、Severine Arcioni、Marije Meuwissen、Anna C. Jansen、Jessica罗森布鲁姆、托拜厄斯·B·哈克、米里亚姆伯特兰、莉亚·格斯特纳、珍妮·玛格、 Olaf Riess、Jörg B. Schulz、Norbert Wagner、Martin Wiesmann、Joachim Weis、Thomas Eggermann、Matthias Begemann、Andreas Roos、Martin Häusler、Tim Schedl、Marco Tartaglia、Juliane Bremer、Stephen C. Pak、Judith Frydman、Miriam Elbracht 和 Ingo库尔特，2024 年 10 月 31 日，《科学》。DOI：10.1126/science.adp8721

来源： 斯坦福大学医学院

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