最近的研究表明，迷幻药的抗焦虑作用可以通过有针对性的神经回路与其致幻特性分离，为创造非致幻治疗药物提供了新的方向。
突破性的研究表明，我们有可能将迷幻药的治疗功效与其致幻作用区分开来。
通过使用小鼠模型，科学家发现了处理这些药物抗焦虑特性的特定神经回路，这些神经回路与产生幻觉的神经回路不同。这一发现为利用迷幻原理开发更安全、非致幻疗法铺平了道路。
探索迷幻药在神经科学中的作用新的研究表明，在开发基于迷幻药的新药时，可以将治疗与幻觉区分开来。根据使用小鼠模型的研究，迷幻药的抗焦虑和诱发幻觉的特性通过不同的神经回路起作用。这项研究于 11 月 15 日发表在《科学》杂志上。
研究表明，将迷幻药的有益作用与其致幻作用区分开来不仅仅是化合物设计的问题，也是有针对性的神经回路的问题。
“过去，我们通过制造新化合物来利用化学方法，但在这里，我们专注于识别导致这些影响的电路，它们似乎确实不同，”研究合著者、迷幻药和神经治疗研究所 (IPN) 主任、加州大学戴维斯分校化学、生物化学和分子医学教授戴维·E·奥尔森 (David E. Olson) 说：“这是一项重要的机制研究，验证了我们之前的结果。”
加州大学戴维斯分校的研究人员在小鼠模型中能够区分被迷幻药激活的脑细胞。这张图片显示了注射了 scFLARE2（紫色）的小鼠的前额叶皮层，该皮层驱动迷幻药激活的神经元（绿色或红色）中光响应通道的表达。这使得研究人员能够在稍后的时间点可视化并人工反应这些神经元。图片来源：加州大学戴维斯分校的 Christina Kim
评估小鼠的抗焦虑作用研究人员通过两项测试测量了小鼠模型的焦虑程度：高架十字迷宫和大理石埋葬测试。
在高架十字迷宫中，老鼠被放置在离地面几英尺高的十字形迷宫中。迷宫的两个臂有高墙，而另两个臂保持开放，没有墙壁。焦虑程度较高的老鼠倾向于呆在有高墙的封闭臂中，而不愿意探索开放臂。
在大理石埋藏测试中，焦虑程度较高的老鼠会倾向于不断地强迫性地将大理石埋在自己的窝里。
“众所周知，迷幻药会减少小鼠埋大理石的次数，并促进小鼠探索十字迷宫的开放臂，”这项研究的通讯作者、神经学助理教授、神经科学中心和 IPN 附属机构的核心成员 Christina Kim 说道：“但它也具有令人陶醉或类似致幻的效果，可以通过小鼠的头部抽搐来测量。”
在这项研究中，研究小组给小鼠模型注射了迷幻药 2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺 (DOI)。他们发现，在注射六小时后，小鼠在高架十字迷宫中仍然表现出大理石埋藏减少和张臂时间增加。然而，与幻觉相关的头部抽搐已经消失。
“我们认为，如果我们能够确定 DOI 激活的哪些神经元负责减轻焦虑，那么我们可能能够在以后重新激活它们来模仿那些抗焦虑样作用。”Kim 说。
利用光遗传学减轻焦虑为了识别与抗焦虑作用相关的特定神经回路，研究小组使用了一种名为 scFLARE2 的分子标记工具来突出显示内侧前额叶皮层中由 DOI 激活的神经元——该大脑区域已知与减少小鼠的焦虑行为有关。
通过标记，研究小组能够分离出一个超越 5-HT2AR 表达神经元的迷幻反应网络，而 5-HT2AR 表达神经元是迷幻药促进神经可塑性的主要受体途径。
有了 DOI 激活的神经元的荧光图后，研究小组利用光遗传学或光来重新激活这些神经元。
“当我们对这些特定的前额皮质细胞进行 scFLARE2 标记和重新激活时，我们仍然可以减少焦虑样行为，测量结果为大理石埋藏减少和高架十字迷宫中开放臂探索增加，”Kim 说：“我们只需瞄准 DOI 激活的细胞，然后在第二天重新激活它们，就可以做到这一点。”
揭示神经机制和潜在应用研究团队还利用单核RNA测序对 DOI 激活网络中特定类型的神经元进行基因分析。在确定的九种神经元组类型中，有三种表现出高激活度。
“虽然 DOI 激活的某些细胞类型具有强烈的 5-HT2AR 表达，但其他细胞类型则没有，”Kim 指出：“可能发生的情况是，我们直接激活了表达 5-HT2AR 的细胞，然后它们继续激活可以引发行为变化的其他下游细胞。”
她补充道：“重要的是要认识到，我们标记和重新激活的细胞不仅限于那些表达药物受体的细胞。”
这一发现强调了大脑中单个触点的激活如何螺旋式地延伸到大脑网络的其余部分。
“虽然 DOI 是一种强效迷幻药，但它尚未被用作临床治疗药物。因此，这里的研究重点是剖析这类重要药物的基本回路机制。”Kim 介绍。
阐明迷幻药究竟如何影响大脑是 IPN 的主要目标。
奥尔森强调：“了解迷幻药激活哪些神经回路来产生其效果是最终开发出具有更好安全性的靶向治疗方法所需要的基础科学。”
共同作者、神经科学中心博士后研究员 Jessie Muir 和神经科学中心初级专家 Sophia Lin 领导了 DOI 研究。该研究的其他作者包括 IK Aarrestad、HR Daniels、J. Ma 和 L. Tian。
该项研究的资金由以下机构提供：科学界面的 Burroughs Wellcome 基金职业奖、大脑与行为研究基金会青年研究员奖、Searle 学者项目、Kavli 基金会、加州大学戴维斯分校行为健康卓越中心试点奖、加拿大卫生研究院博士后培训奖、美国国立卫生研究院、Boone 家庭基金会和 Camille Dreyfus 教师学者奖。
参考文献：J. Muir、S. Lin、IK Aarrestad、HR Daniels、J. Ma、L. Tian、DE Olson 和 CK Kim 撰写的“抗焦虑行为状态背后的迷幻反应神经元的分离”，2024 年 11 月 14 日，Science。DOI ：10.1126/science.adl0666
来源：加州大学戴维斯分校
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