世界顶尖科学家协会（The World Laureates Association，英文简称WLA）是全球规模最大的科学家组织之一，汇聚了众多领域内世界顶尖的科学家会员。
在刚过去的2024年，WLA共有195位科学家会员在《细胞》（Cell）、《自然》（Nature）、《科学》（Science）等CNS三大国际顶尖学术期刊（含子刊）上发表论文158篇，其中44篇为CNS主刊，覆盖天文、基础物理、材料科学、化学、合成科学、生物科学、免疫学、再生医学、癌症医学、生物工程、脑科学、神经学、能源科学等众多学科门类。
由WLA智库研究部整理出品，我们从今日起分四篇文章推送，盘点WLA会员科学家们在生命科学与医学、能源与气候、合成与催化等领域的重大突破。科学家们以令人赞叹的智慧和韧性，年复一年持续推进着科学前沿的边界，为人类未来开辟了充满希望的空间。
01
“冷冻电镜之父”创新时间分辨冷冻电镜法，或极大影响分子动力学研究
冷冻电镜技术已成为一种高分辨三维重构生物分子结构的强大技术。但由于样品制备速度太慢而无法抓捕构象变化及其动态过程。
2017年诺贝尔化学奖获得者、“冷冻电镜之父”约阿希姆·弗兰克（Joachim Frank）教授及其团队开发了基于PDMS微流控芯片的混合喷雾装置，并将其用于时间分辨冷冻电镜样品制备，解决了上述问题1。
2024顶科论坛场外的弗兰克教授童心未泯 图：小摄影师笙笙
该装置通过微混合器快速混合两个生物分子样品，并在微反应器中精确控制反应时间（从数十到数百毫秒），之后将反应产物以微液滴的形式喷射到载网网格上，快速冷冻后在电镜下观察并收集成像。值得一提的是，在PDMS壁上涂覆SiO2有效降低了生物分子的非特异性表面吸附，确保反应的化学计量恒定和实验的可重复性。
研究团队应用这一技术追踪到了HflX拆分大肠杆菌核糖体的构象动态过程。通过在140毫秒内捕获三个高分辨率反应中间体，展示了大肠杆菌核糖体复合物70S在GTP酶存在下由HflX介导的渐进式分裂机理。审稿人评价这项工作“代表了最先进的时间分辨冷冻电镜研究”，而这一技术的对广泛的生物分子系统的分子动力学研究将产生重要影响，也会带来相关药物设计的进步。
1 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01401-0
02
最新研究破解HIV潜入人类细胞核之谜
距离人类首次发现艾滋病病毒（HIV）感染，已过去了40多年。然而，围绕HIV感染仍有很多未解之谜。其中的一个重要问题是，HIV如何穿过细胞核孔并完整进入细胞核的？
首届顶科协奖“生命科学或医学奖”得主格尔利希教授 图：WLA上海中心
首届世界顶尖科学家协会奖“生命科学或医学奖”获得者、马克斯•普朗克研究所迪尔克·格尔利希（Dirk Görlich）教授联合麻省理工学院Thomas U. Schwartz合作发现，HIV病毒衣壳已经进化成一个具有核输入蛋白样表面的转运蛋白，经由这样的“伪装”，可不依赖核转运蛋白而穿过核孔进入细胞核2。
此外，由于HIV病毒基因组被衣壳完全封装，也使得HIV基因组没有被人类细胞中的抗病毒“传感器”所识别，从而绕过人体病毒防御系统，并进一步整合到染色体中。
研究人员将进一步解决，例如HIV衣壳在哪里以及如何分解并释放其中的基因组等问题，这或许有助于开发更好的艾滋病治疗方法。
2 https://www.nature.com/articles/s41586-023-06966-w
03
类器官研究重磅突破！全面描述肠道营养传感器，提供代谢疾病治疗新方案
肠道是重要的消化器官，也是人体最大的免疫器官，具有营养吸收、能量代谢、保护屏障等重要生理作用。
肠内分泌细胞（EECs）是非常罕见的细胞，它们会根据各种触发因素释放调节肠道生理的激素。然而，EECs上的传感器表达量极低，为人类了解肠道激素的释放机制带来挑战。
克莱夫斯教授在实验室 图：Nature Credit: Sander Heezen
2013年生命科学突破奖获得者、荷兰Hubrecht研究所汉斯·克莱夫斯（Hans Clevers）教授领导的研究团队开发了全新的胃肠类器官模型，全面描述并验证了EEC的传感器（受体）功能3。
该研究成功分化出人类胃类器官中的关键EEC亚型，阐明了个别人类EEC传感器在激素（包括GLP-1）分泌中的作用，有望成为影响食欲、肠道运动、胰岛素敏感性和黏膜免疫的潜在药物靶点，为治疗代谢疾病（如糖尿病和肥胖症等）提供全新的干预途径。
3 https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adl1460
04
研究证实，毛发再生和癌症治疗，维A的作用不可忽视
维生素A与人体健康密切相关，在维持正常视力、生长发育、免疫功能、生殖和基因表达等方面均起到重要作用。一项最新研究揭示了维生素A的又一大作用——调控干细胞的谱系选择4。
我们知道，人体组织内存在干细胞，用于组织稳态和损伤修复。当机体受伤时，干细胞会被调动到“最需要修复”的区域实现组织再生。
在这个过程中，干细胞会发生一种名为谱系可塑性（lineage plasticity）的改变，此时，原有细胞和新细胞的转录因子会共同表达，赋予干细胞更灵活的选择，比如毛囊干细胞会通过可塑性转变为皮肤干细胞。当损伤组织修复完毕后，干细胞会退出可塑性状态，重塑其稳态。而这种退出过程一旦发生紊乱，就会导致慢性损伤或癌变。
伊莱恩·富克斯教授在办公室 图：The Rockefeller University
2020年盖尔德纳国际奖获得者、美国洛克菲勒大学伊莱恩·富克斯（Elaine Fuchs）教授研究团队发现，未退出谱系可塑性状态的干细胞不能发挥任何毛囊或表皮的修复作用，而维甲酸（维生素A的生物活性形式）是这一过程的关键调节因子。
研究人员还发现，维甲酸水平维持高位时，毛囊干细胞无法进入谱系可塑性；维甲酸水平下降后，毛囊干细胞才能选择成为表皮干细胞并参与伤口修复。但如果维甲酸水平过低，干细胞会过分“专注”于伤口修复，而忽略毛发再生。这项研究很好解释了为何外用维生素A能够刺激伤口处的毛发生长，但过量的维生素A又会抑制毛发生长，甚至导致脱发的发生。
此外，研究人员表示，鳞状细胞癌和基底细胞癌的谱系可塑性是否成为肿瘤生长及改善预后的关键，将有望成为新的研究前沿，而维生素A在癌症治疗领域或存在作用。
小贴士：维生素A在人体内不能合成，只能从饮食中获得。中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）》建议的维生素A日摄入量为：成年男性：800 μg RAE/g；成年女性：700 μg RAE/g。RAE为视黄醇活性当量。
4 https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adi7342
科学撰稿：羽 佳
编 辑：秣 马
责 编：小 文
