预防出生缺陷，产前筛查是最关键一环。长期以来新发遗传突变占主要类型的显性单基因遗传病是产前筛查技术短板，而今这块短板正在渐渐补上。就在近日，复旦大学附属妇产科医院一项由中科院院士黄荷凤教授、张静澜研究员、徐晨明研究员等领衔重要临床研究，运用创新无创产前筛查技术-协同等位基因靶向测序（COATE-seq），通过分析孕妇血浆中的游离DNA，在临床上首次显示可运用无创方法全面筛查包括染色体非整倍体、微缺失综合征和单基因疾病在内的不同类型遗传变异。

这一多中心前瞻性临床研究，揭示了新型无创产前筛查技术大幅提高胎儿遗传疾病检出率，将成为我国产前诊断领域里程碑式突破。研究论文于北京时间22日18:00在线发表于顶级期刊《自然医学》，影响因子82.9。

新发突变遗传始终难以筛查

据悉，我国针对出生缺陷采取三级预防策略。第一级预防是婚前和孕前预防，防止出生缺陷发生；第二级预防是孕期预防，减少严重出生缺陷儿的出生；第三级预防是出生后预防，及早发现和治疗出生缺陷患儿，避免孩子残疾。

黄荷凤院士向记者解释：1997年被发现、2012年广泛开展的无创产前DNA检测（简称NIPT），只需孕妇静脉采血就能得到胎儿遗传信息，检测是否患有三大染色体疾病，即21三体（唐氏综合征）、13三体（partaud综合征）、18三体（Edwards综合征），扭转了以往血清学唐氏筛查检出率不足、假阳性过高态势。但针对胎儿单基因疾病，传统NIPT技术无法筛查出来。

与此同时，产前超声波检查也有局限性。一些单基因疾病（如Rett综合征）在产前可能不表现任何症状，其他一些病症（如软骨发育不全）可能直到孕中期或晚期才通过超声波检查发现。

什么是新发遗传突变？专家介绍：胎儿显性单基因遗传病中70%-80%为新发突变，例如软骨发育不全、成骨发育不全、神经发育障碍等疾病，以及一些累及多系统的综合征（如Noonan综合征）等。新发突变通俗来说，就是父母双方都没有致病变异，而下一代出现致病变异，因此筛查父母无法进行防控，产前筛查是最佳的时机。如何实现新发突变造成的出生缺陷防控，实现产前筛查更广范围覆盖，成为生殖遗传领域研究的焦点。

创新方法学有效填补技术短板

早在2019年，团队里的张静澜研究员在美国进行“基于分子编码的无创产前筛查技术”研究，可以同时检出40种单基因遗传病，论文发表于《自然医学》。院士团队在张静澜研究员回国后进一步对方法学进行升级，采用创新的无创产前筛查技术-协同等位基因靶向测序（COATE-seq），实现了对染色体的拷贝数和基因单碱基变异的同步分析。该技术可有效降低等位基因杂交的偏好，同时借助创新的生物信息学分析，显著提升了染色体异常和单基因病突变的检测精度。值得一提的是，该方法在世界上首次实现了在母体血浆中同步筛查胎儿染色体病和单基因病，有效填补了此前出生缺陷预防领域的技术短板，在产前无创检测领域产生了重要影响。相关研究论文刊于2022年的《细胞发现》。

此次院士团队是采用上述创新无创产前筛查技术开展的前瞻性多中心研究，整个研究覆盖了7种非整倍体、9种微缺失和75个与发育障碍相关的基因，在1090例高危妊娠中检出135例阳性病例，其中包括89例非整倍体、9例微缺失和37例单基因变异，其检测敏感性达98.5%，特异性为99.3%。

徐晨明研究员介绍：876例超声波检查中怀疑存在结构异常的胎儿中，检出55例非整倍体性、6例微缺失和37例单基因致病性变异，相比筛查范围只包括染色体疾病的NIPT，检出率提高了60.7%。研究还观察到，对染色体异常、单基因疾病并行产前筛查可以揭示与表型相关的关键数据。例如，其中32.6%表现有淋巴系统异常的胎儿，检出染色体异常，而仅4.3%的病例由致病变异引起。在骨骼畸形胎儿中，23.5%检出单基因致病变异，而染色体异常的比例仅为1.2%。

值得注意的是，研究中有13个未表现出大脑或中枢神经系统异常的胎儿，但检出了与神经系统损伤相关的致病变异。

将为临床主动干预策略奠定基础

记者获悉，团队基于研究成果已提出名为“SEPH”疾病选择的优先级考量体系，作者指出应该优先纳入表型严重（severeoutcome）、早期发病（earlyonset）、发病率较高（prevalentincidence）且检测方法学性能高（highperformance）的疾病，实现更精准筛查。此外，游离DNA（cfDNA）的综合性筛查可以在孕早期发现尚未表现症状的患病胎儿，这对临床决策至关重要，建议将这一综合筛查推广到更广泛孕妇人群。

成果转化方面，相关技术于不日转化落地，普及应用后未来将能为孕妇提供更安全更精准的产前筛查服务，提升出生缺陷二级防控能力，减轻社会和家庭的经济负担。

来自院士团队的研究展现了遗传学与产前诊断领域科学技术最新进展之时，也将为我国早期识别和管理遗传性疾病影响的胎儿提供全新途径。研究助力获取相对完整的中国人群孕期遗传变异信息，其中包括染色体疾病患病情况、单基因遗传病疾病谱和新发突变频率、新发突变与影响因素之间的关系，“拿到真实世界数据后，将可为我国后续主动干预、提出预防新发突变策略、从源头防控出生缺陷保障健康等方面带来权威客观借鉴。”黄荷凤院士说。

研究通讯作者为复旦大学附属妇产科医院的黄荷凤院士/张静澜/徐晨明，浙江大学医学院附属妇产科医院张丹，湖南省儿童医院王华。共同第一作者为复旦大学附属妇产科医院张静澜/吴琰婷/陈松长，浙江大学医学院附属妇产科医院罗琼，湖南省妇幼保健院席惠。