659年，武则天派人去杀长孙无忌，长孙无忌仰天长叹:“我堂堂当今皇上的舅舅，先帝的托孤重臣，为官几十年，如今却死在女人的手里，可怜呐！”说罢便自缢而死。 武则天为何要杀长孙无忌呢？这其实是长孙无忌的咎由自取。 长孙无忌年少时父亲去世，异母兄将他和妹妹、母亲赶出家门，他随母亲投奔舅舅高士濂。长孙无忌勤奋好学，雅有武略，与李世民成了布衣之交，也正因如此，高士濂将外甥女嫁给了李世民。 晋阳起兵之时，长孙无忌去拜见李渊，李渊就让他辅助李世民，此后，长孙无忌追随李世民东征西讨，逐渐成为了李世民的心腹谋臣。 而后，太子李建成与李世民不和，谋臣房玄龄找到长孙无忌，要他一起劝谏李世民先下手除去太子，长孙无忌说:“我早就有这想法了，只是一直不敢说而已，你的话正和我的心意。” 626年六月初四，李世民在玄武门成功击杀李建成和齐王李元吉，三天后立为太子。又过了两个月后，李渊禅位，李世民论功行赏，封长孙无忌为齐国公，功劳与杜如晦等四人并列第一。 李世民即位之初，燕王李艺在幽州谋反，长孙无忌率兵讨伐，不料大军未到，李艺就被部下生擒斩杀，李世民下诏废去赐姓李，恢复本名罗艺。至此，既是功臣又是国戚的长孙无忌，深受李世民的礼遇，能够出入李世民的卧室。 627年，李世民欲拜长孙无忌为相，长孙皇后反对，就私下命令哥哥不要接受，而长孙无忌也担心富贵至极会带来灾祸，一再恳请辞去相位，李世民无奈，只好给了他一个享受俸禄的一品官。 直到633年，李世民又想任长孙无忌为司空，长孙无忌推辞被驳回，他就让高士濂去提出请求，认为外戚担任三公会招来非议，李世民答复说:“我为秦王时，无忌就是我的得力心腹，以他的功绩、才干、声望，完全能胜任三公之职，就不要再推辞了。” 四年后，李世民分封功臣，长孙无忌等十四位大臣为世袭刺史，但长孙无忌觉得与流放无异，就反对分封，李世民感叹说:“分封功臣，是要让你们的后代藩卫王室，反而心有怨言，我又怎能勉强诸位到封地去。”分封之事因此作罢。 643年，李承乾谋反被废，李世民改立李治为太子，可是李世民很快就后悔了，欲废李治立吴王李恪，长孙无忌就说:“太子仁厚，是守成之君，储君至关重要，怎么能随便改变。”李世民方才打消了想法，长孙无忌由此怨恨李恪。 649年，李世民病重，下旨让没生子女的嫔妃到感业寺出家，临终前命长孙无忌和褚遂良辅政，并嘱咐褚遂良说:“无忌对我竭尽忠诚，我死了之后，你要保护好他。” 到了五月，李世民驾崩，太子李治哭泣不止，长孙无忌对他说:“陛下把社稷交给殿下，你怎能只知哭泣？”于是长孙无忌秘不发丧，派人护送李治返回长安继位。 李治继位之后，长孙无忌以元舅的身份辅政和主持朝政，长孙无忌一有进言，李治都优先采纳他的建议。 一年后，李治在感业寺与武则天相遇，在王皇后的请求下，李治将武则天接进宫中封其为昭仪。当时长孙无忌深受李治信任，洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，李治立即下令将其处斩。 653年二月，高阳公主夫妇谋反败露，长孙无忌就借机诬陷李恪也参与谋反，结果李恪被赐死，死前大骂:”长孙无忌陷害良善，若是祖宗有灵，必让长孙无忌一族覆灭！”而与长孙无忌不和的李道宗和执失思力，亦获罪流放。 次年，李治欲废王皇后立武则天，便与武则天到长孙无忌家中，赏赐金宝缯锦十车，又任命他的三位庶子为大夫，并以王皇后无子来暗示他。 可是长孙无忌假装不明白，李治不高兴地怏怏而归，后来，武则天的母亲多次到长孙无忌家中请求，许敬宗也加以劝说，都被长孙无忌拒绝。 655年，李治决定废皇后，就召来长孙无忌，李勣、褚遂良和于志宁入宫商议，李勣以生病为由不来，褚遂良反对废后，而长孙无忌没有言明反对。为此李治上门拜访李勣，李勣说:“这是陛下的家事，何必问外人！” 最终，李治还是将王皇后废为庶人，其家人流放，废王皇后七天之后，再次下诏立武则天为皇后，武则天因长孙无忌接受赏赐，却不肯支持自己，对他怀恨在心。 659年四月，许敬宗受武则天指使，派人去告长孙无忌谋反，然而李治不愿治长孙无忌的罪，哭着说:“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我？”许敬宗却以汉文帝杀舅舅薄昭为例劝说，李治便下诏对长孙无忌削官夺爵，流放黔州，其子流放岭南。 七月，李治命许敬宗和李勣复审长孙无忌的谋反案，不料许敬宗派袁公瑜到黔州，就逼长孙无忌自缢而死，长孙无忌死后，其亲属都被流放岭南为奴婢。