哪里才是GLP-1的下一城？
在不断的产品迭代和市场竞争普及的背景下，诺和诺德的司美格鲁肽已经明显感受到了来自礼来以替尔泊肽为首的产品组合压力。这不禁让投资者思考，当人们对减重的绝对值颗粒度脱敏之后，巨头如何巩固和争夺这硕大的代谢份额？
几乎所有的言论都指向“如何更健康的减重”。而其中，肌肉保护更是成为创新浪潮的“风暴眼”，礼来用真金白银收购Versanis和投资BioAgeLabs预示了这一趋势。
在遥远的大洋彼岸，一家中国Biotech的表现，也在牵动GLP-1巨头们乃至全球市场投资者的目光。
8月19日，来凯医药公布2024H1业绩报告并举行了中期业绩说明会。公司贯彻了高效资金运用、聚焦核心管线的策略，目前现金及存款余额足够支持公司未来两年的运营。
用“麻雀虽小，五脏俱全，双翼渐丰”来形容来凯医药可谓恰当，尽管目前公司市值较小，但体内积蓄着成长为雄鹰的管线力量，分别是已经进入临床阶段有望成为GLP-1最佳减重伴侣的ActRII抗体LAE102、手握三期临床剑指乳腺癌&前列腺癌两大适应症的AKT抑制剂LAE002。
2024H1在管线聚焦策略高效执行下，来凯医药这两大管线在报告期内取得了超预期的进展，LAE102在2024年6月完成首例受试者给药并成为全球首个进入临床的ActRIIA抗体，而LAE002则是在2024年5月完成了HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌三期临床的首例患者入组，两大管线临床推进速度比公司原计划有了极大的提前。
更令投资者瞩目的是，来凯医药凭借着自身对ActRII领域的深厚研究积累，在推进LAE102进入临床的同时公司还构建起了围绕ActRII通路新药研发平台，产品组合包括LAE103（ActRIIB抗体）和LAE123（ActRIIA/IIB双靶点抑制剂）等。
01“减重伴侣”价值水涨船高
纵览过去60个交易日，来凯医药的股价/市值受到ActRIIA抗体LAE102进展刺激而出现较大的波幅，可见市场投资者对于该管线预期、进展及成败拥有高度的敏感性。
毫无疑问，这很大程度归功于GLP-1类药物强大的覆盖人群&放量速度，间接性的推动了“减重伴侣”药物管线价值的水涨船高。
GlobalData指出：GLP-1受体激动剂市场正以“前所未有的”速度增长，2023年GLP-1受体激动剂在美国、法国、西班牙、德国、意大利、日本和英国七个主要市场的销售额为250亿美元，预计2033年其市场价值将超过1110亿美元。
GLP-1的市场张力有多恐怖？
K药从100亿美元销售额到200亿美元用了3年的时间，而司美格鲁肽实现这样的跨越仅用1年。同时其潜力远未被开发，诺和诺德财报指出：截至2023年5月，GLP-1类药物处方量渗透率仅5.5%，仍有巨大的开发潜力。
但对于诺和诺德、礼来而言，GLP-1类药物带来的副作用是不可忽视的。海外分析师预计2024年，GLP-1减肥市场分别由诺和诺德、礼来各占50%市场份额。无论是司美格鲁肽还是替尔泊肽，在68周长期的临床随访中都观察到患者的肌肉流失，司美格鲁肽平均8.36kg的脂肪体重下降伴随着5.26kg瘦体重的下降，替尔泊肽33.9%脂肪体重的下降伴随着10.9%的瘦体重下降，这意味着使用GLP-1药物减去的体重中总是会伴随着大约25%~40%的肌肉流失。
肌肉流失的危害，正在坚硬地给GLP-1两大类主力使用人群带来冲击。
Healthline今年5月发文：GLP-1药物使体重迅速减轻，会导致肌肉流失，骨密度降低，导致肌少症，而过去肌少症通常与衰老有关。值得注意的是，从糖尿病的维度看（肥胖是引发糖尿病的高危因素），全球5.37亿成年人患有糖尿病，有国外研究显示：糖尿病患者中，合并超重/肥胖者比例高达65.3%。其中，全球中老年糖尿病患者占比大约20%，可以推算这一类中老年糖尿病合并肥胖患者超过0.7亿人（还未考虑肥胖但潜在糖尿病高危的中老年患者），服用GLP-1快速减重将加大这类人群患骨质疏松症、发生骨折残疾、免疫力降低等风险，严重者危及生命。
使用GLP-1快速减重导致肌肉流失负反馈的，还有近来被热议的“司美格鲁肽脸”，在减重过程中人脸部弹性蛋白含量下降，同时皮下脂肪和肌肉大幅减少，会使脸部失去支撑产生皱纹和皮肤松弛。如今，大量女性甚至部分男性因“医美”或“改善容貌”需求利用GLP-1药物达到目的，在美国“司美格鲁肽脸”后遗症更是让面部提升手术量同比增长约8%；试问如果能够通过“GLP-1+伴侣X”的组合规避，谁又愿意去动刀呢？
不难看出，中老年肥胖人群、爱美女性及男性群体占当前全球肥胖人群并不在少数，这将成为减重伴侣的首要目标群体，潜力巨大。
已经入局的巨头礼来，以及众多MNC巨头，未来将成为推动减重伴侣市场教育的重要力量。
推动GLP-1联合以ActRIIA/B靶点为首的伴侣药物，对礼来提升GLP-1产品组合总量规模、发挥GLP-1产品扩围边际效应等十分有利。
目前使用司美格鲁肽、替尔泊肽停药反弹具备大量的临床数据支撑，大量人群在反复使用GLP-1减重，无形之中不仅提升了体脂率，还加快了肌肉的流失。那么如果使用GLP-1+ActRII组合将有望更好的解决肌肉过快流失的问题；其次，GLP-1+ActRII用药组合已有临床数据证明能够实现真正的减脂增肌，这对于现有的GLP-1使用者以及潜在担忧使用GLP-1增加身体风险的人群非常有吸引力。
GLP-1已经成为超级重磅炸弹，“打包”推广减重伴侣药物对于礼来这样的MNC来说是相互成就的双赢结果；一来减重伴侣能够巩固GLP-1药物的市场地位和生命周期，二来充分利用现有GLP-1药物覆盖患者的影响力去推广组合药物，大概率可派生一个数十亿美元的新重磅炸弹。最典型的例子莫过于默沙东K药，在占位了各大肿瘤适应症一线免疫治疗药物后，利用K药免疫基石的影响力联用各种化疗药物、ADC药物来进行更多适应症的占位，一来延长K药的生命周期和在专利期榨取产品足够的价值，二来派生其他联用药物带来的销售额，ADC药物的加速增长证明了这一点。
多重因素叠加下，市场对于减重伴侣分子的价值正在觉醒。
减重伴侣分子近来市场交易呈现神挖早期资产、高溢价化的重要特点，前者是全球缺乏进入临床阶段的相关分子，后者则是揭示了MNC巨头和资本对于这一领域的价值觉醒与认可。如5月阿斯利康对核心管线靶点为ActRII的SixPeaksBioAG进行A轮投资外，还计划提供8000万美元的额外非稀释性融资，并且获得收购SixPeaks的独家选择权。
如此一来，拥有全球领先管线Bimagrumab的Versanis已被礼来近20亿美元收购，已进入临床阶段后快速入组患者的来凯医药ActRIIA单抗LAE102显得异常的亮眼。
02已验证的ActRII靶点，来凯一网打尽
减重伴侣百花齐放，为什么偏是ActRII靶点？
围绕减重伴侣这个领域，目前全球研发百花齐放，减脂增肌靶点包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等，也有解决GLP-1停药反弹的靶点NLRP3，更有靶向胰淀素Amylin这样的食欲抑制剂。
ActRII之所以被认为是“减重伴侣”领域皇冠上的明珠，不仅其是累计BD交易、投融资金额最高的顶流靶点之一，同时还是全球临床进度一骑绝尘的减肥伴侣靶点，其中Bimagrumab已经进入二期临床尾声，在二期临床中已经历经了较大样本量患者的疗效验证，成药性不存在太大的问题。
据Versanis早前公布的48周二期临床针对75名2型糖尿病的超重或肥胖患者数据显示，相比安慰剂，尽管Bimagrumab治疗组的体重只下降了6.5%，但可促成患者约22%脂肪含量的丢失，并且增加4.5%的无脂体重。更重要的是，相比一般的GLP-1药物，Bimagrumab治疗组患者停止治疗12周内并未观察到体重的增加。
近期，Bimagrumab可能迎来联合司美格鲁肽IIb期临床结果，两款联用药物的相互作用是否会带来“1+1＞2”的价效，长期使用的安全性如何，都需要重点关注。
目前，全球ActRII受体靶点进入临床的只有礼来Bimagrumab和来凯医药的LAE102，Bimagrumab的快速推进，将显著推升来凯医药的内在价值。
来凯医药正在全力推进LAE102的临床，从LAE102减重临床IND获批到首例入组患者完成给药，前后时间跨度仅40天左右，远快于一般临床入组速度。
值得重点关注的是，对于ActRII靶点的布局，来凯医药有着自己的策略和构思。
LAE102是一款靶向ActRIIA的抗体，而Bimagrumab则是一款同时靶向ActRIIA和ActRIIB抗体（强B弱A），可见来凯医药并非Follow，而是有着自己的构思。
从Bimagrumab说起，其特点在于拮抗ActRIIB的活性远高于ActRIIA。以两个受体的作用出发，ActRIIB被认为是体内平衡期间肌肉生长抑制素的主要受体，而ActRIIA在肌肉再生和脂质代谢中或起着更加至关重要的作用。
结合Bimagrumab过往在包涵体肌炎、COPD等多个适应症上的失利，不排除Bimagrumab有可能因为“重B轻A”而需要很大的剂量才能达到既定的减重增肌效果，同时Bimagrumab在已有二期临床中最常见的不良事件是腹泻和肌肉痉挛，这也让部分投资者担心Bimagrumab和GLP-1胃肠道不良反应叠加导致安全性风险上升。
来凯医药创始人吕向阳博士作为当年Bimagrumab在诺华的研发领导者之一，极有可能因为察觉到了Bimagrumab这个细节，所以在来凯医药首个推出的ActRII管线为靶向ActRIIA的抗体，摒除ActRIIB带来的影响，增强减重增肌的目的。
LAE102此次在周一说明会上的临床前研究也有部分印证，在肥胖小鼠模型的三周试验中，LAE102作为单药有增肌减脂效果。另外跟司美格鲁肽联用的话，可以看到更多脂肪的减少，以及显著的肌肉保护作用。
当然，目前仍未有临床数据ActRIIA、ActRIIB两个受体亚型之间如何协调工作，以及分别拮抗这两个受体亚型对疗效和不良反应的影响。来凯医药进行了“多手布局”，其管线体系中不仅布局了靶向ActRIIA单抗候选药物LAE102、靶向ActRIIB单抗候选药物LAE103，还有同时对ActRIIA/ActRIIB强抑制的双靶点抑制剂LAE123，多个管线布局能够使公司有机会扩展到其他肌肉或代谢领域疾病。
同时，这种组合策略的好处在于极大提升成功对外BD的概率及价值；大概率通过靶点分子组合打包BD的方式，提升交易的价码，提升授出方的议价权。
03价值升维，小而美Biotech短长结合
或许有投资者可能认为LAE102这样的早期资产，无法计价入来凯医药的市值或价值当中。显然，来凯医药拥有短长结合的管线布局体系，除了LAE102这样的前沿管线提供源源不断的BD预期情绪价值外，还有临近商业化的AKT抑制剂LAE002和临床后期CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂LAE001提供更多的短中期商业化催化活力。
在乳腺癌和前列腺癌两大适应症上，AKT抑制剂LAE002推进速度大超预期，有望分别成为对应适应症中潜在的Bestinclass和Firstinclass。
来凯医药计划在九月举办的2024ESMO大会上公布LAE002联合氟维司群二线治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的Ib期数据，31位全受试者人群、以及伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改变的亚组人群中，该疗法都显示出积极的抗癌疗效和良好的耐受安全性；从既往LAE002、Capivasertib公布的临床数据进行非头对头比较，LAE002公布的小样本数据对比阿斯利康Capivasertib三期数据取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中。由此，来凯医药5月在国内启动了针对PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌III期临床AFFIRM-205，目前该临床正在全速、高效推进，入组工作进展顺利，较原计划大幅提前。
今年5月，来凯医药LAE002联合LAE001治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床方案获得FDA批准。LAE001作为全球首款CYP17A1/CYP11B2双靶点抑制剂，与LAE002组合疗法在治疗二线mCRPC领域具备惊艳疗效，可显著提升二线mCRPC患者的rPFS，使患者实现充分的临床获益。相比于Capivasertib三期mCRPC的治疗组合（联用多西他赛）LAE002与LAE001的创新组合在mCRPC的三期大样本疗效更令人期待，这也与Capivasertib未来形成差异化，有望差异化抢占市场份额。
来凯医药手握两款全球前二的潜力管线，LAE002深耕布局两大肿瘤适应症进入临床后期，LAE102及组合靶点资产伴随GLP-1攻城略地而持续站在风口上，两者皆具备磅礴的BD预期，公司在发展战略上并不困郁，具备攻守兼备的能力。
结语：来凯医药是国内Biotech一道独特的风景线，公司通过重点布局代谢和肿瘤两大风口方向将命运牢牢把握在自己手里，届时公司可选择合适的时机、有利的条件将手中的两款产品对外授出，收获重磅收益，同时这些长短结合的临床催化及持续的BD合作预期将重构公司价值。
