转自：泰格医药

引言：非激素药物在更年期潮热治疗的研发中面临诸多挑战，包括药物安全性特征与在精神科疾病患者不同、药物疗效偏弱、临床前药效模型与临床症状缓解的关联度弱，以及剂量探索试验需要较大样本量等。

近日，泰格医药首席医学官陈霞博士作为通信作者，与中国药科大学基础医学与临床药学学院相羽曦在《中国临床药理学杂志》上发表文章《更年期潮热非激素药物疗法的研发成败案例分析》，深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程，为后续类似适应证的药物研发提供了优化试验设计、降低研发风险的策略借鉴。

以下为文章正文内容：

潮热出汗是更年期综合征的特征性表现，对女性的生活质量、睡眠和工作效率均有负面影响[1]。绝经后激素治疗能有效减轻或消除潮热，改善患者的睡眠质量、情绪和记忆力，已被多个诊疗指南列为更年期潮热的标准治疗。但是，激素治疗也存在增加乳腺疾病、心血管疾病和血栓栓塞等风险，因此临床上还需要安全有效的非激素药物提供更多治疗选择[2-3]。本文以甲磺酸帕罗西汀胶囊（商品名：Brisdelle）和2个机制相同但研发失败的药物去甲文拉法辛缓释片（商品名：Pristiq）、艾司米氮平片的临床试验为案例，进行对比和分析。

1非激素药物治疗更年期潮热症状的临床试验概况

在药物临床试验登记与信息公示平台和ClinicalTrials.gov网站上分别以“潮热”“hotflashes”为关键词，检索2019年1月至2024年1月开展的非激素药物治疗更年期潮热症状的临床试验，共检索到14项试验，涉及4种非激素药物，其作用靶点均为神经激肽（Neurokinin，NK）受体（见表1）。其中，有9项试验在国外开展、5项在国内开展；12项试验已完成、1项正在进行、1项因未达到预期结果而终止。目前，美国食品药品监督管理总局（U.S.FoodandDrugAdministration，FDA）只批准了2种非激素药物用于治疗更年期潮热症状，分别是选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（Serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）甲磺酸帕罗西汀胶囊和NK3受体拮抗药非唑奈坦片（商品名：Veozah）。

表1近5年国内外非激素药物治疗更年期妇女潮热的临床试验开展情况

2FDA指导原则对治疗更年期潮热药物的临床研发建议

FDA发布的《绝经后妇女激素含雌激素/黄体酮联合药物替代治疗的临床评价指导原则》（2003年）为治疗更年期潮热的激素类药物的临床研发提供了建议[4]。指导原则建议药企开展一项或多项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验来验证研究药物对更年期潮热的疗效。如果研究药物是新型分子实体或预估易出现新的安全性问题，则需进行2项确证性Ⅲ期试验。试验的目标人群为有中重度潮热症状的绝经后妇女。潮热程度在临床上可划分为轻度（有热感但不出汗）、中度（有热感并出汗，能继续活动）和重度（有热感并出汗，导致活动停止）。中重度潮热症状要求基线时每天至少有7~8次或每周至少有50~60次中、重度潮热发作。指导原则推荐以下4个指标作为III期试验的联合主要终点，即第4周和第12周日平均中重度潮热频率较基线的变化，以及第4周和第12周平均潮热程度较基线的变化。值得注意的是，FDA的指导原则中并未就平均潮热程度的计算方法提供明确建议。下文所列的III期试验中，如未专门指出，试验设计均遵循FDA指导原则要求。

33种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程

3.1去甲文拉法辛缓释片

去甲文拉法辛缓释片是文拉法辛主要活性代谢物去甲文拉法辛的琥珀酸盐，是一种SNRIs，可以通过选择性调节下丘脑的5-羟色胺和去甲肾上腺素水平，降低下丘脑神经调节核的温度调节设定点，治疗潮热症状[5]。在临床前研究中，去甲文拉法辛可在2种不同的去卵巢大鼠血管舒缩症状模型中恢复动物的体温调节能力[6]。

去甲文拉法辛缓释片没有公开发表的II期试验信息，但做了5项针对更年期潮热的Ⅲ期试验。

第1项Ⅲ期试验[7]纳入了707例目标患者，按2∶2∶2∶2∶1比例随机分配至50mgqd组、100mgqd组、150mgqd组、200mgqd组和安慰剂组，治疗期52周。去甲文拉法辛缓释片治疗抑郁症、纤维肌痛症、糖尿病周围神经痛的推荐剂量为50~200mg，另外多个适应证的试验都发现，400mg剂量的耐受性较差，因此本试验设置的最高剂量为200mgqd。试验结果显示：50mg组的4个终点指标均与安慰剂组无显著差异；100mg组到200mg组在4个指标中均有1~3个指标与安慰剂组的差异未达到显著，100、150、200mg的3个剂量组间未见明显的剂量效应关系。另一方面，试验中的不良事件（AdverseEvents，AE）发生率却随剂量增加，发生率高于安慰剂组的AE包括恶心、头晕、失眠、嗜睡、口干等。各剂量组因AE而停药的比率均显著高于安慰剂组（50mg：18.12%vs15.58%，P