参考消息网2月12日报道据美国《大众科学》杂志网站1月15日报道，科学家利用人工智能（AI）创造出全新的抗蛇毒蛋白质。
报道称，据世界卫生组织估计，每年有超过10万人被蛇咬伤致死，还有数十万人永久致残。借助尖端技术实现的前沿科学有望帮助减轻这一威胁。
根据一项1月15日发表在《自然》杂志上的研究，研究人员利用一套人工智能工具，成功设计出两种蛋白质以中和一些最致命的蛇毒毒素。在实验室实验中，将这些“全新的”蛋白质(自然界中不存在的分子)与致命的蛇毒化合物混合后注射，能避免100%的实验小鼠死亡。
该研究论文的主要作者苏珊娜·巴斯克斯·托雷斯说：“我认为，我们可以彻底改变(蛇咬伤的)治疗方法。”巴斯克斯·托雷斯是一名生物化学家，她在华盛顿大学戴维·贝克实验室攻读博士学位期间完成了这项研究。贝克因创造新蛋白质而荣获2024年诺贝尔化学奖。本周发表的这项研究是该研究方向的延续。巴斯克斯·托雷斯告诉《大众科学》杂志：“当然，这项研究并没有完全解决问题，但它表明，与传统方法相比，我们能超快速地合成分子，而且这种方法有效。”她还说，这一策略有望带来比现有的更便宜、更安全且更有效的治疗方案。
斯克里普斯研究所的免疫学与微生物学助理教授约瑟夫·贾丁说：“这是了不起的研究成果。”贾丁未参与这项新研究，但此前曾发表针对同类化合物合成抗蛇毒血清的研究。他表示，这项新研究既展示了近年来在人工智能迅速发展的推动下，蛋白质设计取得了多大的进展，同时也是医学领域一项令人振奋的实际进步。
尽管蛇咬伤造成了严重后果，但一个多世纪以来，蛇咬伤的治疗方法一直未变，仍然是从接种了亚致死量蛇毒的马或其他动物身上采集抗体。这些抗蛇毒血清能挽救生命，但也存在一些严重缺陷。
其一，它们价格昂贵且制作困难，因为生产过程需要饲养大量动物。其二，质量参差不齐，由于依赖不完美的免疫系统，产生的效果也不稳定，而且抗蛇毒血清对某些毒素的效果往往优于对其他毒素，因此只能部分中和蛇毒这种复杂混合物中最小的成分，对某些蛇类咬伤的治疗效果不佳。它们还可能在接受者身上引发过敏反应及其他不良副作用。而且，由于传统抗蛇毒血清是生物制品，对温度非常敏感，储存和运输都需要冷藏，导致成本更高，也更难获得。在蛇咬伤尤为常见的南半球发展中国家的农村地区，这种治疗方法尤其难以获得。
相比之下，新设计的蛋白质能在更大的温度范围内保持稳定，有望利用酵母等微生物进行大规模生产，引发的副作用可能更少，而且更容易进行微调并保持性能稳定。贾丁解释说：“这些全新设计的小蛋白质具有许多十分有趣的优势，包括热稳定性、制造成本较低，能以抗体可能无法实现的方式靶向特定物质。”他还提出，有朝一日，这类产品也许能通过类似“肾上腺素笔”的装置来给药，在最需要的地方随时可用。
蛇毒由多种不同毒素混合而成。巴斯克斯·托雷斯及其同事将研究工作聚焦于三指毒素(3FTx)，传统抗蛇毒血清往往难以有效对抗这类致命化合物。三指毒素在眼镜蛇科蛇类的毒液中尤为显著，该科蛇类包括眼镜蛇、曼巴蛇和珊瑚蛇。这些毒素(本身就是蛋白质)会在哺乳动物体内大肆破坏。有些是导致瘫痪的神经毒素，另一些则会破坏细胞、损伤组织。
科学家试图找出能对抗三种典型目标毒素的解毒蛋白质：一种短链α神经毒素、一种长链α神经毒素，以及一种细胞毒素。这三种典型毒素都已得到充分研究，所以科学家从一开始就知道它们的复杂结构。基于此，他们能确定要使每种毒素失去活性所需阻断的关键结合位点。他们将这些信息输入第一个名为“罗塞塔折叠扩散”的人工智能工具中，这是一种类似于达尔-E和米德朱尼实验室等推出的图像生成器模型，但它经过专门训练，能根据设定的标准输出蛋白质结构的模拟图。在这个案例中，设定的标准就是毒素结构以及研究人员希望阻断的选定结合“热点”。人工智能提供了数十种中和蛋白质的建议(以蛋白质构型的详细图像形式呈现)，这些蛋白质可能填充那些结合位点，就像为神秘的锁配制钥匙。
为了更深入了解这些理论上的蛋白质并解析其构成，巴斯克斯·托雷斯、贝克及其他论文作者采用了第二种生成式人工智能模型——ProteinMPNN。该模型经过训练，能生成可行的氨基酸组合，这些氨基酸可以折叠在一起，复制扩散模型的输出结果。蛋白质折叠过程极为复杂，通常仅从氨基酸序列很难预测，反之，要知道哪种氨基酸序列会形成何种折叠形状也颇具挑战。ProteinMPNN加快了这一计算过程。接下来，研究人员使用了第三种预测性人工智能工具“阿尔法折叠2”，独立预测每一种氨基酸序列实际会如何折叠，以此对前两个模型的工作进行双重验证。在每一步之间，研究人员凭借自身专业视角，筛除不理想的结果，将候选范围缩小至最佳选项。
研究人员将最有潜力的氨基酸链反向翻译为DNA序列，然后利用经过改造的细菌大量生产这些蛋白质。他们在培养皿中用人的肌肉和皮肤细胞对最有希望的候选蛋白质进行了一系列实验，发现这些蛋白质对所有三种重点研究的毒素均有效。这进一步缩小了范围，每个类别只剩下一个最有竞争力的候选者。科学家在一系列小鼠实验中对这些候选者逐一进行了测试。
在最初的测试中，他们的抗细胞毒素候选蛋白质并未减轻与蛇毒中毒相关的皮肤损伤，因此研究人员停止了对它的测试。但另外两种候选蛋白质被证明效果要好得多。当与目标毒素直接混合并注射到小鼠体内时，两种抗神经毒素蛋白质都避免了所有小鼠死亡(如果不添加这些保护蛋白质，100%的小鼠会死亡)。
为了模拟治疗蛇咬伤的过程，科学家接着测试了先给小鼠注射一种毒素，之后再注射候选蛋白质的情况。其中一种蛋白质拯救了接受注射的所有小鼠，即使在注射毒素30分钟后给药依然有效。另一种蛋白质在毒素注射15分钟后给药，能使80%的小鼠存活，30分钟后给药，存活率为60%。
巴斯克斯·托雷斯说：“看到这些蛋白质直接在动物身上发挥作用，太令人震惊了。我们甚至无需进行任何优化。”她说：“第一次尝试就找到有效的东西，这太不可思议了。”此外，得益于人工智能的计算助力，这项研究从提出想法到提交发表数据，仅仅用了大约一年。“我觉得这对任何科学论文而言，都是创纪录的速度。”她说，这充分展示了机器学习能在多大程度上加速研究进程。
这些研究成果只是近期抗蛇毒血清研究一系列新进展(比如贾丁的合成抗体，以及重新利用的药物)中的最新成果。2017年，世界卫生组织将蛇咬伤列为“被忽视热带疾病”并将其作为重点，呼吁加大投资并提升公共卫生关注度。此后，相关研究源源不断。贾丁说：“这为我们解决问题又增加了一种工具。(这些蛋白质)将具有抗体不具备的独特应用，反之亦然。”
然而，在全新设计的蛋白质获批用于人体之前，还有很长的路要走。虽然小鼠实验没有显示出任何明显的副作用，但这些蛋白质在人体内的作用方式以及它们是否真的安全，仍不得而知。巴斯克斯·托雷斯和贾丁都指出，它们是全新的分子，需要针对脱靶反应和不良反应进行广泛的筛选与测试。巴斯克斯·托雷斯说：“我们需要证明这些分子是安全的。我们必须真正了解它们的作用机制。”任何一种经设计的蛋白质抗蛇毒血清要进入市场，都还需要很多很多年。
即使真的进入市场，巴斯克斯·托雷斯及其同事发现的这些蛋白质也还不够。它们只能应对特定蛇毒中的两种特定毒素。巴斯克斯·托雷斯说，可能需要将大约十种精心设计的蛋白质混合在一起，才能中和全部蛇毒。在寻找广谱或通用抗蛇毒血清的道路上，科学家仍在探索。
尽管如此，利用微生物按需大量生产自然界中原本不存在的全新蛋白质，这一前景让科学家兴奋不已。而且这种兴奋并不局限于抗蛇毒血清领域。有朝一日，全新设计的蛋白质或许能为各类疾病带来替代性疗法。这些氨基酸构成的物质介于生物药(从生物体中制造或提取)与阿司匹林这类小分子化学合成药之间。贾丁说：“你可以想象，这能解决大量用传统方法无法解决的问题。这是一种全新的策略，而我们才刚刚触及皮毛。”（编译/刘白云）
2016年5月17日，在泰国曼谷梭瓦帕王后纪念研究所内设的蛇类博物馆，一名工作人员为参观者演示取蛇毒。（新华社）
