转自：生物谷
2025年1月22日，南京中医药大学程海波/孙东东教授团队，联合南京大学孙洋教授团队、安徽医科大学沈玉先教授团队在国际知名学术期刊AdvancedScience在线发表了题为TargetingMAPK14byLobelineUpregulatesSlurp1-MediatedInhibitionofAlternativeActivationofTAMandRetardsColorectalCancerGrowth的最新研究成果。
中医药学历经千年沉淀，蕴含着无尽智慧，然而其科学内涵仍待我们深度挖掘。如何利用现代科学解读中医药学原理是摆在每一位中医药人面前的重要课题。半边莲（LobeliachinensisLour.）是临床用于结直肠癌等肿瘤治疗的代表性“清热解毒”中药之一，但其活性成分山梗菜碱（Lobeline，洛贝林）的具体抗癌机制仍不完全清楚。
研究人员首先在结直肠癌CRC荷瘤小鼠与人CRC类器官上探究了Lobeline的抑瘤活性，接着运用scRNA-seq技术解析Lobeline抗肿瘤的作用机制，发现Lobeline促进TAM向M1样TAM极化，并抑制它们向M2样TAM极化；使用TRAP技术寻找Lobeline的靶标蛋白，通过ITC、分子对接、定点突变证实MAPK14是Lobeline的作用蛋白。采用敲低和过表达实验，结合荧光素酶检测等技术手段，发现Lobeline靶向MAPK14，阻止其核易位，降低磷酸化p53水平，增强SLURP1转录，通过MAPK14/p53/Slurp1信号通路调节TAMs极化。
最后，研究人员将Lobeline和PD-1抗体联用，发现较接受Lobeline或PD-1抗体单一治疗的小鼠表现出更好的抗肿瘤效果，同时联合治疗组M1巨噬细胞上调，M2巨噬细胞下调。上述研究表明，使用Lobeline重塑免疫抑制微环境可能是一种很有前途的CRC治疗策略。
研究人员通过将单细胞多组学和靶标确证技术相结合，阐明了山梗菜碱可直接靶向MAPK14进而调控p53/Slurp1信号通路促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向抗肿瘤表型转变，发挥抑制结直肠癌生长的作用。
该研究不仅揭示了临床常用清热解毒中药半边莲活性成分山梗菜碱的直接抗癌作用靶标，为合理运用含有半边莲的抗结直肠癌复方提供了科学依据，初步阐释中药“清热解毒”抗肿瘤科学内涵；同时为天然产物及中药活性小分子的靶标确证提供了一种可操作的研究范式，进一步丰富了“药效评价-靶细胞确认-靶标识别-生物学功能确证”的中药活性成分机制研究的新模式。
赵明霞博士、周莉莎博士生和张钦畅博士生为该论文的第一作者，南京中医药大学程海波教授/孙东东教授、南京大学孙洋教授和安徽医科大学沈玉先教授为该论文的通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及南京中医药大学中医癌毒病机“揭榜挂帅”专项等项目资助。
