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逆向思维，以消毒剂苯酚作为“压力应激源”
厦大团队破解细菌死亡密码
近日，厦门大学公共卫生学院赵西林教授课题组在细菌死亡研究领域斩获重大进展，其成果发表于国际顶尖学术期刊《美国国家科学院院刊》。这项研究为科学界深入理解细菌的生死奥秘打开了新大门。
近百年来，生命科学领域对“生”的认知已经获得良好积累，但对“死”的了解却因研究手段受限而仍十分匮乏。细胞死亡的进程，如同神秘的黑匣子，难以观测其中究竟。赵西林教授课题组独辟蹊径，经过多年探索攻关，巧妙逆向思维，从研究细菌细胞如何抵抗死亡入手，来反向推导死亡发生的分子机理，从而突破死亡研究的一些技术瓶颈。
据赵西林教授介绍，团队在先前研究中，以消毒剂苯酚作为“压力应激源”，在大肠杆菌中筛选出一种耐受消毒剂苯酚杀伤力的突变体。这个抗死耐受突变体的关键，在于编码碳水化合物磷酸转移系统（PTS）的ptsI（磷酸转移酶I）基因存在遗传缺陷。这一缺陷通过干扰PTS—cAMP（环磷酸腺苷，一种第二信使信号分子）—Crp（cAMP受体蛋白）转录调控途径，就像改变了细菌内部的“能量生产线”，让碳通量从三羧酸循环重新向糖酵解和磷酸戊糖途径转移。而这种代谢重编程，会导致呼吸作用和能量供体ATP（三磷酸腺苷）合成的降低，减少了消毒剂或其他杀菌药物诱发的活性氧（ROS）积累，细菌从而表现出对多种消毒剂和抗菌药物的广谱泛耐受性。
赵西林表示，这一发现首次揭示出多个关键点：细菌细胞存在普适共享死亡通路；PTS缺陷通过抑制cAMP-CRP转录调节通路，赋予细菌对多种类型消毒剂和抗生素的广泛抗死耐受性；cAMP（环磷酸腺苷）可充当死亡信号分子；代谢编程则掌握着细菌的生死大权。
研究并未止步于此，课题组进一步深挖，以∆ptsI（ptsI基因缺失）突变株作为起始菌株，以消毒剂苯酚作为应激源，进一步富集筛选获得了一种新的超级泛耐受抗死突变体pheSF158C。该突变降低了苯丙氨酰-tRNA合成酶(PheRS)的功能，引发一系列连锁反应：大量去氨酰化苯丙氨酰tRNA积累并占据核糖体A位点，从而激活relA（ppGpp合成酶）基因表达，进而促进ppGpp（四磷酸鸟苷）的合成，随后ppGpp与DksA（RNA聚合酶结合蛋白）协同作用于RNA聚合酶，启动特定基因的转录，进而增强RpoS（全局应激转录调控因子）的稳定性和翻译，促使下游抗氧化基因和压力应激蛋白的表达上调，最终显著抑制了多种消毒剂对细菌的致死效应，让细菌在多种消毒剂压力存在时获得更强的生存能力。
这些结果证实，ppGpp（四磷酸鸟苷）能作为抗死响应信号分子，帮助细菌应对不同类型的消毒剂致死压力。本研究不仅开辟了消毒剂泛耐受的新研究领域，还为阐明细菌死亡及其抵抗死亡的生物学本质开启了破冰之旅。（福建日报记者李珂）
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