打一针就能让患者全身癌细胞完全消失——肿瘤治疗性疫苗研究的任何进展都备受关注。中山大学附属第一医院王骥研究员团队牵头，联合复旦大学、辽宁大学科研人员，在疫苗研发领域取得突破性进展，成功研制出全球首个具备抗原内质网靶向功能的新型疫苗佐剂，促进抗原在胞内的“最后一公里”递送，显著提升传染病预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的效果。相关成果于北京时间2025年3月27日在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）。
打通“最后一公里”
CD8+T细胞在肿瘤治疗疫苗研发中有着至关重要的作用，可以将其类比为“特种兵”。肿瘤细胞就像是隐藏在人体内的“叛军”，它们会伪装自己，躲避人体免疫系统的追捕。而CD8+T细胞就像是经过特殊训练的“特种兵”，能够精准识别这些“叛军”的独特标记（肿瘤抗原），然后直接发起攻击，将它们消灭。王骥研究员于2020年发表在另一国际顶尖学术期刊《科学》（Science）上的研究表明，高水平的CD8+T细胞免疫反应可显著增强疫苗对高变异病毒的防护效果。
好的肿瘤治疗疫苗同样需要激活并增强这些“特种兵”的战斗力，让它们提前“认识”肿瘤细胞的标记，这样在真正的肿瘤细胞出现时，CD8+T细胞就能迅速出动，精准打击，阻止肿瘤的生长和扩散。然而，如何诱导高水平的CD8+T细胞免疫反应是长期困扰疫苗领域的科学难题。
肿瘤治疗性疫苗中的蛋白、多肽类抗原要想激活CD8+T细胞，得先进入抗原递呈细胞的细胞质，再抵达内质网，由MHC-I分子呈给CD8+T细胞。这就好比要将货物送到目的地，货物先到中转站（细胞质），再经过“最后一公里”到终点站（内质网）。过往的研究主要是想办法让货物顺利到达中转站，或者设计更高效的车（递送系统）把货物从出发地送到中转站，但如何从中转站精准送到终点站却少有研究。
为攻克此难题，王骥团队分析筛选大量内质网潜在靶点，创新性地提出靶向STING蛋白的设计思路。经合成筛选数十种小分子，发现一类既能激活STING、又能导航抗原至内质网的小分子——SABER。也就是说借助“智能导航系统”（靶向STING蛋白的小分子SABER），它不仅能激活中转站的工作人员（STING蛋白），还能精准引导货物到终点站。与此同时，团队还设计出了更合适的运输工具（递送系统），成功实现对CD8+T细胞诱导三个关键节点的“三连击”，从而打通了整个运输链上的三个关键环节，让货物能顺利直达目的地，高效完成整个运输任务。
该研究不仅为突破CD8+T细胞免疫诱导这一长期性的科学难题提供了创新解决方案，更为下一代预防性和治疗性疫苗研发提供了关键的共性底座技术。
把论文写在中国大地上
据了解，该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持，中山一院精准医学研究院提供了重要的平台支撑。肖海鹏院长表示，医院将继续大力支持青年人才创新研究，推动更多研究成果实现临床转化。
“这次突破，是中山一院深化高水平国际交流与合作推动大平台、大团队、大项目‘三大建设’取得的众多丰硕成果之一，标志着中山一院在精准医学领域已跻身世界前沿，也再次证明了中山一院以‘战役学’理念创建国家医学中心，推动医院高质量发展顶层战略的科学性和有效性。”中山一院院长肖海鹏介绍，中山一院通过打造世界一流创科中心-精准医学大科学中心，围绕心脑血管与代谢病，肿瘤，感染、炎症与免疫，数据科学与人工智能，组织工程与再生医学五大方向，构建起基础与转化研究、交叉学科（医工结合）研究、医疗大数据与人工智能研究、临床研究、公共卫生研究、实验动物六大平台，目前形成了由29个省部级以上研究平台组成的平台矩阵，研究平台支撑科技创新的能力持续强化。
“把论文写在中国大地上”，中山一院党委书记骆腾介绍，王骥教授从回国到现在整整6年时间，没有急于求成，而是与团队成员一起静下心来攻关重要科学问题，这几年的积累和努力，坐得住冷板凳，才能啃得下硬骨头。中山一院的发展给予这些“另类”的纯科学家充分发挥作用的空间，也给了人才们成长的空间和充分施展才华时间，为大家提供稳定的发展预期，稳定的工作和生活环境。
据介绍，中山一院精准医学研究院王骥研究员为该研究的最后通讯作者，复旦大学基础医学院陆路研究员、辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授为共同通讯作者。中山一院王夏峰副研究员、博士生黄章屏、尚丽茹助理研究员、博士后蒋娟，复旦大学博士后邢立晓为本文的共同第一作者。
文|记者陈辉通讯员彭福祥梁嘉韵章智琦
图|刘星亮
