自CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得重大突破后，科学家逐渐将目光投向自然杀伤细胞（NK）。NK细胞是机体重要的免疫细胞，是肿瘤免疫监视的重要组成部分，能够迅速识别，对感染或肿瘤的出现做出反应，并攻击肿瘤细胞。研究人员通过将嵌合抗原受体（CAR）的与自然杀伤细胞（NK细胞）相结合，增强后的CAR-NK 细胞能够识别以前“看不见”的癌细胞表面的目标并攻击它们，从而提高抗肿瘤效果，有效解决传统NK细胞疗法的常见局限性。
CAR-NK细胞优势
与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有较低的细胞因子风暴风险和更低的免疫排斥风险，有普适性，具有起效快、抗肿瘤作用强、副作用小、制备时间短、成本可控、易于大规模应用于临床等优势。
数据显示，全球已有100多项CAR-NK临床试验注册，靶点覆盖CD19、BCMA、NKG2D等20余个肿瘤标志物，展现出惊人的发展速度。
SENTI-301A完成首例患者给药
2024年12月16日，晟临生物宣布CAR-NK候选药物（SENTI-301A）在肝细胞癌中的探索性临床试验已完成首例患者给药。
肝细胞癌(HCC)是全球最常见的癌症之一，它的死亡率在全球范围内呈上升趋势，2020年全球共有90.57万人诊断为肝癌，死亡患者达到83.02万。SENTI-301A的临床开发为GPC3阳性晚期肝细胞癌患者带来了希望。
CNTY-101为滤泡性淋巴瘤患者带来希望
CNTY-101是iPSC衍生靶向CD19的CAR-NK细胞产品，2023年美国血液学会（ASH）上报告了CNTY-101的案例研究数据。该数据涉及一名63岁的复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤患者，该患者既往接受过四线治疗，接受CNTY-101输注后实现了6个月的完全缓解（CR）。
AB-201单药或联合利妥昔单抗在非霍奇金淋巴瘤患者中显威
HER2，也称为人类表皮生长因子受体2，是一种受体酪氨酸激酶，在许多实体瘤上过表达，如乳腺癌、胃癌、食管癌和膀胱癌。AB-201是一种同种异体抗HER2 CAR-NK细胞候选产品，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了AB-101作为单一疗法或与利妥昔单抗联合用于非霍奇金淋巴瘤患者的临床数据。
共纳入17名患者，在13名疗效可评估的AB-101单药治疗队列中，3例患者实现完全缓解（CR），2例患者部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为38.5%。
在7名可评估疗效的AB-101与利妥昔单抗联合治疗队列中，3名患者完全缓解，1名患者部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为57.1%，数据截至时，仍有3名患者在持续反应中。
FT596实现85%的滤泡性淋巴瘤患者肿瘤消失
FT596是一种诱导多能干细胞（iPSC）衍生的嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞疗法，《柳叶刀》报道了新型细胞疗法FT596用于6在复发或难治性 B 细胞淋巴瘤患者中首次人体试验结果。
该试验共纳入了86名复发或难治性B细胞淋巴瘤患者，其中18例患者接受FT596单药治疗，68例患者接受FT596联合利妥昔单抗治疗，结果显示：54%的患者肿瘤缩小或消失。13名滤泡性淋巴瘤患者均产生临床反应，其中85%的患者实现完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DOR）为16.9个月；
32名大B细胞淋巴瘤患者中有38%的患者肿瘤缩小或消失，其中25%的患者肿瘤消失，达到完全缓解（CR）状态；
20名既往接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗的大B细胞淋巴瘤患者中有45%的患者肿瘤缩小或消失，其中30%的患者完全缓解。
TAK-007实现超过一半的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者肿瘤缩小或消失
TAK-007是一种同种异体、脐带血来源的现成 CD19 CAR-NK 细胞治疗产品，2024年美国血液学会（ASH）年会上公布了TAK-007在复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）成年患者中的2期临床（NCT05020015）疗效和安全性。
共26例患者接受TAK-007治疗，结果显示：53.8%的患者肿瘤缩小或消失，完全缓解率为30.8%，部分缓解率为23.1%。接受800M剂量水平TAK-007的14名大B细胞淋巴瘤（LBCL）中有7名患者肿瘤缩小或消失，其中3名达到完全缓解（CR），4名部分缓解（PR）。在之前接受CD19 CAR-T和TAK-007治疗的8名患者中，2名患者肿瘤缩小或消失，其中1名达到完全缓解（CR）。9名惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中，7名患者肿瘤缩小或消失，其中5名患者达到完全缓解（CR），2名部分缓解（PR）。
SENTI-202有效治疗血液系统恶性肿瘤
SENTI-202是一款同种异体CAR-NK 细胞治疗候选产品，2024年12月，Senti Bio报告了SENTI-202用于治疗包括急性髓系白血病（AML）在内的复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤的1 期临床试验数据。该试验中，有3名患者输注SENTI-202，其中2例达到完全缓解（CR）状态，并且两名患者均在随访2个月后持续完全缓解状态且保持微小残留病灶阴性。
截图源于Senti Bio
更多正在进行临床试验的CAR-NK细胞产品：
AB-201
AB-201是一种同种异体HER2靶向嵌合抗原受体NK（CAR-NK） 细胞疗法，用于治疗HER2阳性癌症适应症（包括乳腺癌和胃癌）。
AB-205
GCC2005（AB-205）是一种使用脐带血来源的NK细胞制造的同种异体细胞治疗产品，经过改造靶向CD5标记物，该标记物在T细胞淋巴瘤中高度表达。GCC2005同时表达嵌合抗原受体（CAR）和白介素-15（IL-15）。这种双重表达旨在增强NK细胞的持久性和抗肿瘤效果。
CAT-248
CAT-248是一种同种异体靶向CD70的CAR-NK细胞疗法，用于治疗CD70 阳性肿瘤。
CAT-179
CAT-179是针对HER2阳性实体瘤的现成CAR-NK细胞疗法，初步临床研究针对乳腺癌和胃癌。
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结语
CAR-NK 细胞作为一种针对癌症的新型细胞免疫治疗平台具有很大的前景，并且有可能产生随时可用且可安全用于临床的“现成”产品。截至目前，CAR-NK细胞疗法的研究领域已覆盖肺癌、结直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤等多癌种。随着临床试验的不断开展，CAR-NK细胞疗法将不断发展完善，为人类对抗癌症贡献强大力量。
