■本报记者赵广立实习生赵婉婷

2024年诺贝尔化学奖颁给3位学者，表彰他们在计算蛋白质设计和蛋白质结构预测方面取得的成就。然而，最近一篇经过同行评议的论文，对这一奖项提出了质疑。

论文作者、美国伊利诺伊大学芝加哥分校药学院兼职教授SarfarazK.Niazi指出，与获奖相关的蛋白质结构预测模型（AlphaFold和RoseTTAFold）无法预测功能性蛋白质的三维结构，“因此，这些成果称不上突破性发现，不值得获诺贝尔奖”。近日，《中国科学报》对Niazi进行了专访。

连发质疑论文

《中国科学报》：你是什么时候开始质疑这类蛋白质结构预测算法的局限性的？是什么改变了你对预测蛋白质结构实用性的看法？

Niazi：我们第一篇相关论文是2024年1月发表的。当时，我们尝试用AlphaFold预测所有获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的蛋白质药物的结构，结果发现，AlphaFold提供的蛋白质结构的置信度差异很大，对于较小的肽类置信度更低。

我们试图将这种置信度水平与蛋白质多种物理化学性质联系起来、与所形成官能团的性质联系起来，但未发现置信度水平与任何性质存在相关性，氨基酸序列与任何性质之间也没有相关性。我们在论文中报告了这一结果并提供了大量数据。

在4月发表的论文中，我提出，AlphaFold的预测基于蛋白质数据库（PDB）可用的结构数据以及AlphaFold生成的内容。我们的测试表明，如果对一个全新氨基酸序列进行蛋白质结构预测，AlphaFold就会完全失效。

这篇论文在被几家期刊拒稿后才得以发表。论文发表后，我收到了来自欧洲、美国、中国的多位科学家的邮件。所有的评论都非常鼓舞人心，没有人质疑我的假设。其中，中国和德国的两位科学家建议我考虑新的计算模型。

我还有一篇讨论这一话题的论文已被《自然》接收，不久后大家会看到。

《中国科学报》：你曾与2024年诺贝尔化学奖获得者之一JohnJumper取得了联系，并得到回应。是否可以展开谈谈？

Niazi：2024年的论文发表后，我们联系了Jumper，他的回复很直接——我们永远不应将物理化学性质与氨基酸序列或AlphaFold的置信度水平联系起来。而对于主要的批评意见，即AlphaFold的整个学习过程都是基于已知结构这一点，他并没有给出解释。

《中国科学报》：你给诺贝尔奖委员会发过信件，是否得到了回应？

Niazi：我清楚，我所提出的观点极具争议性。我写信给诺贝尔奖委员会，分享我的论文和长篇讨论，但也告诉他们，我不期望得到任何回复。最终果然没有回音，也不会有。

欢迎批评意见，而不仅是赞同

《中国科学报》：你认为在蛋白质结构及功能的研究过程中，这类基于算法的预测工具的有效性究竟如何？研究者应当如何理解、选择并合理使用这类人工智能辅助工具？

Niazi：我正是在这一点上遭到了很多人的反对。我想表明的是，如果预测目的是识别一个有活性的结构，那么任何预测生理结构的算法都没有价值。并且，这与算法的计算能力无关，而与计算错误的属性有关，但这又是唯一可以被我们计算的属性（指静态结构）。

算法从已知的冷冻结构中学习，所以只能提供一些关于冷冻结构的想法。这毫不奇怪，算法对预测新结构不起作用，而且即使对已知结构，置信度也很低。

《中国科学报》：你批判了这些试图获得蛋白质结构的技术手段，那你认为什么才是生命科学正确的研究路线？

Niazi：在我看来，2024年诺贝尔化学奖的颁发不当。我们有必要将研究方向改变为实验设计，因为有数十亿美元投入到基于人工智能的数据传输中，这使实验设计受到影响。

然而，要认同并实现这一想法并不容易——它是非此即彼的。对于这一认知，我们不能“公正地”持折中意见。我希望我的想法能很快得到讨论，希望我提出的质疑在未来被认为是一个突破性的研究。当然，我也希望中国科学家能够了解这些信息，得到他们的批评意见，而不仅仅是赞同。

相关论文信息：https://doi.org/10.3390/biomedinformatics4010007