自2014年以来，多种对丙型肝炎病毒（HCV）有效的直接抗病毒（DAA）药物已获批上市。这些药物及其组合疗法安全且耐受良好，持续病毒学应答（SVR）率非常高，持续病毒学应答即在治疗结束后12或24周检测不到HCV RNA。实现SVR可降低与肝病和非肝脏相关疾病的发生率和死亡率。真实世界研究证实了DAA联合方案治疗HCV的安全性和有效性。
在DAA治疗丙肝时代，病毒学失败（最常见的是治疗后复发）很少见。病毒学失败通常是由于患者体内存在对一种或几种DAA药物耐药的病毒。耐药病毒的特征在于其基因组中存在耐药相关取代（RAS），使病毒对相应药物或药物类别易感性降低。通常在抗病毒治疗之前RAS已经存在。
在中东和非洲部分地区HCV基因4型非常普遍，在西欧其发生率和患病率稳步上升。尽管存在相当大的亚型异质性，但研究报道，基因4型感染患者的SVR率与其他基因型一样高。事实上，最近对2014-2017年间向美国食品和药物管理局提交的各种HCV治疗方案18项临床试验汇总分析中，573例感染基因4a型（2.1％）的患者中只有12例出现病毒学失败。其中10例发生复发，6例为亚型4d，2例亚型4r，1例亚型4b，1例基因4型未知亚型。两名参与者（亚型4a和4d）在治疗期间发生病毒学突破。总体而言，感染亚型4r的12例患者中有2例未能实现SVR。最近在卢旺达进行的一项前瞻性研究中，感染HCV基因4型的成年患者用吉二代即ledipasvir/sofosbuvir（Harvoni、哈瓦尼）进行治疗，确定了基因4型亚型4r，其应答低于其他亚型（SVR率：4r亚型为54％，4k为93％，4q为90％，4v为100％，其他亚型为87％）。
在欧美GS-US-337-1119和ASTRAL-1试验中，患者用sofosbuvir/ledipasvir和sofosbuvir/velpatasvir治疗，160名基因4型感染患者中有5名（3.1％）为亚型4r。吉三代即sofosbuvir/velpatasvir（Epclusa、伊柯鲁沙、索华迪）。
在2015年至2018年期间在法国经历病毒学失败的537例DAA治疗患者中，121例（22.5％）感染基因4型，其中27例（22.3％）感染4r亚型。治疗失败的所有亚型4r患者都存在2至3个显性NS5A耐药相关替代（RAS），至少包括L28A/C/I/M/V和L30R。在接受索非布韦sofosbuvir和NS5A抑制剂（达卡他韦daclatasvir，ledipasvir或velpatasvir）的13名患者中，5名（38.5％）患者在治疗失败时也携带NS5B S282C/T RAS。另一名患者在治疗失败时携带S282C/T RAS。治疗失败时S282C/T RAS的发生率在感染基因4r型的患者中显著高于其他基因型（包括基因4型的其他亚型）。
研究人员得出结论：“感染亚型4r的患者中较低的SVR率与基线时经常存在NS5A和NS5B S282 RAS和随后通过DAA治疗的选择性耐药有关。我们的研究表明，应该先进行基因测定确定这类患者并使用三联DAA联合方案作为其一线治疗。”
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