转自：生物谷

如果把细胞比作一座城市，能量就是维持城市运转的电力。传统观念认为，产生能量的“发电厂”位于细胞质深处，而最新研究却揭示：癌细胞竟将部分“电厂”直接搬到了细胞膜上。

2022年全球新发癌症病例超2000万，中国每分钟就有7人被确诊，其中乳腺癌、肺癌、肝癌和结直肠癌合计占比超五成。这些癌种均表现出显著的“嗜糖”特征——即使在氧气充足时，也优先通过糖酵解快速生产ATP，这一现象被称为Warburg效应。过去百年，科学家们知晓这一现象的存在，却始终未能阐明其背后的机制。

近日，一篇发表在国际杂志NatureCommunications上题为“Self-organizingglycolyticwavestunecellularmetabolicstatesandfuelcancerprogression”的研究报告，为这一世纪谜题提供了全新视角。该研究由约翰・霍普金斯大学医学院等机构的科学家完成，他们通过实时成像技术，捕捉到了糖酵解酶在细胞膜上“排队涌动”形成动态波的过程。

糖酵解酶在细胞膜上形成“动态能量波”

传统生物化学认为，糖酵解酶存在于细胞质中，糖酵解过程也发生在细胞质内。而该研究团队通过一系列实验，颠覆了这一认知。

研究人员以MCF-10A系列乳腺上皮细胞（包括M1-M4四株恶性程度递增的衍生细胞）、HL-60中性粒细胞及七种实体瘤细胞系（来自胰腺、肺、乳腺、结肠、肝等）为研究对象，采用荧光蛋白标记了糖酵解通路中的关键酶——包括醛缩酶、己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、烯醇化酶（ENO）、丙酮酸激酶（PK）等六种酶，并结合Lifeact（一种标记新形成的分支F-肌动蛋白的分子），通过激光共聚焦显微镜（如ZeissLSM780、880）和TIRF显微镜，在控制温度、湿度和CO₂的活细胞成像舱中，连续拍摄细胞基底面的动态变化。

结果发现：这些糖酵解酶并非均匀分散在细胞质中，而是在细胞膜/皮质区自组织形成动态波。这些“糖酵解波”宽度约0.5微米，以2-5微米/分钟的速度推进，且与F-肌动蛋白波高度重叠——两者的波长、带宽、速度和持续时间等参数高度相关，表明糖酵解波与肌动蛋白波存在紧密耦合。

肌动蛋白波中醛缩酶的富集

为验证这一现象并非荧光标记的artifacts，研究人员通过免疫荧光染色观察固定细胞中的内源性糖酵解酶，发现内源性GAPDH、醛缩酶、烯醇化酶-1等同样在肌动蛋白波中富集，且即使在未表达LifeAct的细胞中，糖酵解波仍清晰可见，进一步证实了糖酵解波的真实性。

糖酵解波的“开关”与能量产出

随后，研究团队通过多种干预手段，探究了糖酵解波的调控机制及其与能量产出的关联。

信号刺激增强糖酵解波活性：当用EGF（表皮生长因子）和胰岛素刺激细胞时，醛缩酶、PFK等酶形成的糖酵解波数量在30分钟内增加约2.5倍，并持续数小时；同时，细胞内ATP水平（通过iATP生物传感器监测）上升约20%，表明糖酵解波活性增强可直接促进能量产出。

破坏结构或信号阻断糖酵解波：用LatrunculinA（LatA）破坏肌动蛋白结构，或用LY294002抑制PI3K信号通路，糖酵解波会立即消失，酶退回细胞质，同时ATP水平下降25%；若先阻断PI3K，再加入EGF和胰岛素，ATP水平不再上升，说明糖酵解波的维持依赖肌动蛋白结构和PI3K信号。

能量来源的特异性：通过糖酵解抑制剂（2-脱氧葡萄糖+3-溴丙酮酸，简称DB）和氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂（寡霉素+抗霉素+鱼藤酮，简称OAR）对比实验发现：抑制糖酵解后，ATP水平下降70%以上；而抑制氧化磷酸化，ATP仅下降不到10%。此外，线粒体并未出现在糖酵解波中，进一步证实膜/皮质区的ATP主要由糖酵解波贡献。

“单酶招募”触发连锁反应

接着，研究团队通过化学诱导dimerization（CID）和光遗传学技术，人为将单个糖酵解酶招募到细胞膜，观察其对细胞行为的影响。

在MCF-10AM3细胞中，用CID技术将PFK招募到膜上，不仅触发了细胞铺展和动态actin斑块的形成，还诱导了醛缩酶向膜的共招募，表明膜上糖酵解酶可组装成多酶复合体。

在HL-60中性粒细胞中，通过光遗传学手段将醛缩酶招募到膜上后，原本静止的细胞迅速极化并加速迁移，迁移速度、细胞面积和极性均显著增加，证实膜上糖酵解酶的富集可直接增强细胞的动态行为。

这些结果表明，细胞膜上的糖酵解波并非随机分布，而是通过酶的协同招募形成局部“能量灶”，为细胞活动提供即时能量。

癌症恶性程度与糖酵解波的关联

最后，为探究糖酵解波与癌症进展的关系，研究团队对不同恶性程度的细胞系进行了系统分析。

MCF-10A衍生细胞系（M1-M4）：从低度恶性的M1到高度恶性的M4，糖酵解波的频率、ATP水平及糖酵解供能比例呈线性上升；用PI3K抑制剂处理后，M3细胞（高转移性）的ATP下降25%，而M1细胞（低恶性）仅下降15%，表明高转移性细胞更依赖糖酵解波供能。

七种实体瘤细胞系：包括胰腺癌（AsPC-1）、肺癌（Calu-6）、乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）等，糖酵解波活性与ATP水平、糖酵解供能比例呈强正相关（R²>0.9）。其中，波活性最高的HCT116（结肠癌细胞）和MDA-MB-231（乳腺癌细胞），糖酵解供能占比超80%；而波活性最低的MCF-7（乳腺癌细胞）仍主要依赖氧化磷酸化。

高耗能过程依赖糖酵解波：抑制糖酵解后，高波活性细胞的巨胞饮（nutrient摄取）和蛋白合成（通过KikGR光转换蛋白监测）几乎完全停滞，而线粒体电位不受影响，表明这些过程依赖糖酵解波提供的“即取即用”型ATP。

小结

该研究首次揭示：糖酵解酶在细胞膜/皮质区自组织形成动态波，通过局部富集酶（浓度可提升20倍以上）加速糖酵解，为癌细胞的高耗能过程（迁移、巨胞饮、蛋白合成等）提供即时能量。这一机制解释了Warburg效应的亚细胞基础——癌细胞并非整体“偏爱”糖酵解，而是通过糖酵解波的增强，实现能量代谢的“局部特化”。

更重要的是，糖酵解波的特异性（仅活跃于高转移性癌细胞）为肿瘤治疗提供了新思路：无需全面抑制糖酵解（避免影响正常细胞），只需阻断糖酵解酶向膜的招募或破坏波的结构，即可切断癌细胞的“能量专线”，实现精准干预。

这项研究不仅刷新了人类对细胞代谢空间调控的认知，更为癌症代谢靶向治疗开辟了全新路径。

参考文献：

Zhan,H.,Pal,D.S.,Borleis,J.etal.Self-organizingglycolyticwavestunecellularmetabolicstatesandfuelcancerprogression.NatCommun16,5563(2025).doi：10.1038/s41467-025-60596-6