1945年4月12日，罗斯福突发脑溢血病逝于佐治亚州沃姆斯普林斯。26天后德国宣布无条件投降，125天后日本宣布无条件投降。
丘吉尔在回忆录中写道：“一种深沉而无可挽回的损失之感把我压倒了。”
在罗斯福去世当天，斯大林在克里姆林宫接见了美国驻苏联大使艾夫里尔·哈里曼，后者带来了总统去世的消息。罗斯福抓住哈里曼的手长达三十秒，最后才想起让他坐下。他用一贯的言简意赅的讲话风格对哈里曼说：“罗斯福总统虽然已经不在了，但是我们将继续他的事业。”
罗斯福的政治对手，共和党人罗伯特·塔夫脱说：“他是作为一名战斗英雄牺牲的，因为他实际上是由于为美国人民操劳过度才这么早就离开我们的。”
英雄相惜……
1943年11月的德黑兰会议期间，罗斯福的身体仍然很健康。12月2日一早他从德黑兰飞往开罗，在临行前罗斯福向斯大林和丘吉尔保证，霸王行动总指挥官将在一周之内任命。
11月20日，罗斯福在前往德黑兰的途中曾在摩洛哥的奥兰港短暂停留，他在那里见到了地中海盟军司令艾森豪威尔，现在看来那是他对艾克的最后一次考察。
一开始罗斯福的确想任命马歇尔为霸王行动的负责人，在和艾森豪威尔见面时他也曾与对方说：“我希望乔治来指挥这个庞大的司令部，他理应在历史上留下他作为一个伟大将领的名字。”霍普金斯和史汀生也支持任命马歇尔，就连丘吉尔和斯大林也认为非马歇尔莫属。马歇尔本人虽然多次拒绝对此事发表评论，但他的太太已经提前把马歇尔喜欢的一张办公桌装船运到了伦敦。
美国传奇将领约翰·潘兴（一战时美国远征军总司令）对马歇尔和艾森豪威尔都很熟悉，他给罗斯福写了一封信，认为不应将马歇尔调离现在的岗位。他说：“华盛顿的司令部机制和欧洲的司令部机制都运转得非常好，如果我们改变这种运作关系，将会是一个军事政策上非常严重的根本性错误。”
三军总长莱希、海军的实际统帅（海军作战部长）欧内斯特·金和空军司令阿诺德也认为非常有必要留下马歇尔。在美英参谋长联席会议上，两国将领的纷争一直不断，马歇尔则是美国方面的领袖。莱希坦言：“我们其他人，也包括我在内，并不是不想让马歇尔得到他梦寐以求的机会。但是在另一方面，他是罗斯福和最高当局所需的主心骨。”
罗斯福出于舆论和选情的需要也不希望马歇尔去欧洲。马歇尔现在的职位是美军陆军总长、参谋长联席会议领导机构成员，如果任命他为西线盟军总司令，会让惯于挑毛拣刺的媒体认为马歇尔被降职了。甚至会解读为罗斯福准备在华盛顿提拔新人，作为即将竞选总统的搭档。
罗斯福曾经让霍普金斯找过马歇尔，想询问一下后者的意见，马歇尔的回答是：“我会接受总统的任何决定。”12月15日，二人共进午餐。马歇尔后来回忆说：“我当时已经决定不想让总统为难，他应该没有任何负担，按照最符合美国利益的方式来决定最佳人选。总统先是说起了一些无关紧要的事，然后问我‘打算做什么工作？’我再次重申了自己的态度‘我个人的感觉无足轻重，我心甘情愿地完成让我做的任何事情’。”
罗斯福最后说：“那就让艾森豪威尔去好了，如果你不在华盛顿，我会睡不着的。”然后他口述了一份电报给斯大林，让马歇尔记下来：“已决定由艾森豪威尔将军担任霸王行动指挥官，罗斯福。”
显然马歇尔作出了牺牲，如果他不是在战后仍然活跃在世界舞台上，他的名字也许和史汀生、莱希、欧内斯特·金和阿诺德一样不被后人熟知。这几位美军统帅部成员的名气远不如巴顿、尼米兹、麦克阿瑟和艾森豪威尔等人响亮。
据战争部部长史汀生回忆，罗斯福从德黑兰回国的途中精神状态很好，他说：“总统精力充沛，愉快而且幽默地和我们每个人寒暄。”回国后，他和夫人埃莉诺一同回到海德公园的家中度过了那年的圣诞节。长女安娜从西雅图回来看望他们，两个小儿子约翰和小富兰克林也各自请假回到父母身边。
这次聚会不同寻常，当时罗斯福很寂寞，陪伴他20年的米西还在病床上经受中风的折磨；路易斯·霍韦已经在10年前去世；不久前他的生活秘书马文·麦金太尔也去世了；霍普金斯在12月21日搬出了白宫，计划接受腹部手术然后到温泉疗养。他们都是罗斯福最亲近的人。
安娜本打算在圣诞节后就返回西雅图，继续她在《西雅图邮报》的工作。罗斯福希望他能留下，安娜马上就答应了下来。她回忆说：“我想为爸爸分担一些，让他从长期的工作压力中稍稍解脱一点。”罗斯福并没有给安娜安排正式的职务，甚至也没有给她开工资，但是她承担了米西的在工作和生活中的一部分作用。
1944年初，罗斯福的健康问题开始恶化。最明显的症状是血压升高，一直坚持的游泳锻炼也放弃了。秘书塔利注意到总统明显出现了老态：他的眼袋越来越深，肩也开始塌了。点烟的时候他的手抖得厉害。一年前他就预定了一个大号的咖啡杯，这样他端着的时候就不会因为手抖将咖啡洒出来。这些都是衰老的表现，高强度的工作进一步摧毁了罗斯福的身体。
到了3月份，罗斯福的衰老现象又加剧了。他常常感到疲惫，甚至在早上就觉得累。有时候在看信的时候会打盹，好几次在口述电报的时候就睡着了。塔利塔利回忆说：“他每次发现自己睡着了的时候都会尴尬地笑一笑。”还有一次他在签名的时候发呆，在纸上留下一团乱七八糟的划痕。
安娜把父亲的状况告诉了埃莉诺，可后者并没有当回事。在3月最后一周，罗斯福的体温上升到40摄氏度，他取消了所有的会见卧床休息。安娜找到白宫私人医生麦金太尔（他还是海军总医务官，上将军衔），后者对罗斯福的状况也并不担心，他判断总统只是有点感冒，晒晒太阳就好了。
在安娜的坚持下，麦金太尔不情愿地为罗斯福安排了一次身体检查。3月27日，海军预备役军医霍华德·布林给罗斯福做了全身检查。布林是一位心脏病专家，他在回忆中说：“当我看到总统的时候，我就怀疑他身体出现了严重问题。他脸色苍白，皮肤、嘴唇和甲床都发暗，这意味着总统的身体有缺氧的现象。”
布林还注意到罗斯福的呼吸困难，X光和心电图显示心脏有些增大，血流不畅。他还听到了心脏有杂音，表明二尖瓣不能很好关闭，血压则是186/108。检查的结论很快得出：罗斯福患有充血性心力衰竭，他的心脏已经不能很好地泵血了，如果不接受治疗，很可能活不过一年。
布林给出了治疗建议：卧床休息1~2周，加强护理；使用毛地黄强心剂，减少钠的摄入量，控制饮食；用可待因治疗咳嗽；夜里不能受到任何刺激，保证良好睡眠。
麦金太尔震惊了，他一直担任罗斯福的私人医生，总统身体不可能一下子就变得这么差。他不太相信布林的诊断，于是又邀请了两位专家加入，他们又给总统做了一次检查，结论和布林一致。三人都建议把病情告诉总统本人，但是麦金太尔拒绝了。而且他还决定降低布林提出的治疗强度，加入小剂量洋地黄；减少总统的工作量，只在午餐和晚餐时安排会客；减少吸烟量，限制饮酒，设法让他每天保证10个小时的睡眠。
开始接受治疗后，罗斯福的病情很快好转。两周后的心电图显示他的心脏肿大的程度大大缓解，肺部的情况也在变好，血液的化学物质均正常。4月19日，罗斯福在布林、麦金太尔和莱希的陪同下到美国南部度假。原计划休养两个星期，最后他们在那里待了一个月。布林回忆：“那段时间太好了，规律的作息让总统恢复了活力。在午餐和晚餐时他是挑起话题的人，给大家讲有趣的故事，从来不会冷落任何一个人。”在那段期间，罗斯福心脏病的症状基本消失，只是血压仍然很高，早餐后是240/130，晚上是194/96。
5月，罗斯福回到华盛顿，霍普金斯也回来了，老友相见让罗斯福的心情更加舒畅。他有点喋喋不休地告诉白宫的实际二号人物，自己每天只吸5～6支烟，以前的开怀畅饮和睡前小酌也取消了，只是在晚餐后喝半杯鸡尾酒。他还打趣霍普金斯的病，说他的排污系统能够重新运作是件大好事，终于可以过上正常人的生活了。
1944年6月6日，艾森豪威尔抓住了天气好转的短暂间隙，在诺曼底实施登陆。在决策前他没有请示任何人，仅仅是通知了伦敦和华盛顿的有关部门，但是没有征求他们的意见。从这一点来看，艾森豪威尔就是罗斯福想要找的那个人。
在接下来的时间里，盟军陆续投入了39个师（包括美军20个师）。至8月初，盟军冲出诺曼底，进入法国腹地。
盟军进入法国后，一个现实的问题立即摆上了桌面－未来由谁管理法国？罗斯福一直拒绝承认戴高乐和他领导的法国民族解放委员会。最初他想让艾森豪威尔和欧洲盟军总参谋部负责占领区的管理，可这个想法就连艾森豪威尔本人也反对，因为这让他的司令部不仅要应付战事，还要背负沉重的地方管理负担。
罗斯福对戴高乐的排斥是显而易见的，由于后者不认同“战后实现一个由美国主导的和平”，盟军的很多重大决策都将其排除在外，霸王计划也是登陆日前两天才告知戴高乐详情。6月4日，艾森豪威尔约见戴高乐，然后塞给他一份演讲稿，希望后者在登陆当天向法国人民发表演讲。
戴高乐拒绝了这项要求，他认为法国领导人不能接受由盟军代为起草的演讲稿。后来在丘吉尔的斡旋下，这份演讲改由戴高乐亲自起草。6月14日，戴高乐率领临时政府成员登陆法国，随即受到了民众超乎寻常的欢迎，就连维希政府的官员也纷纷宣誓效忠，这让罗斯福非常尴尬。
7月初，戴高乐前往华盛顿，罗斯福和他私下会晤了两次。期间戴高乐和赫尔、摩根索、马歇尔和莱希也举行了会谈。戴高乐后来回忆：“他用理想主义来掩饰他的权力欲。而且他不像教授那样去阐述，也不像政治家那样去煽动，只是偶尔不经意地流露出他的意图。他掌握了很高超的谈话技巧，让你无法找到机会反驳他。”
戴高乐和罗斯福的会面让两人的关系有所缓和，后者也表示“该组织（法国民族解放委员会）有能力管理法国”，但是他还是没有马上就宣布承认戴高乐领导的委员会。8月，盟军在法国南部登陆，民族解放委员会领导的法军有7个师参加了此次行动；8月25日，戴高乐进入巴黎；9月17日，国务卿赫尔表达了对戴高乐的支持，可罗斯福仍然坚持应该由法国人民决定谁来管理法国；10月，艾森豪威尔、丘吉尔以及美英参谋长联席会议都希望罗斯福尽快承认民族解放委员会，这让他意识到自己在这个问题上已经成为孤家寡人了。10月23日，他最终做出了让步，随后英国、苏联、中国和美国共同正式承认法国民族解放委员会是法国的临时政府。
在戴高乐访问华盛顿期间，新一届美国总统选举已经启动。6月，共和党选出了自己的候选人托马斯·杜威。与1940年不同，罗斯福早早地就宣布自己将谋求第4次连任，理由也很简单－战争仍然在继续。
罗斯福轻松地获得了党内的提名，他在民主党全国大会上以1086:89胜出。争论的焦点是谁来担任罗斯福的搭档竞选副总统。华莱士在党内支持度很高，但他在选民中不受欢迎。
罗斯福也意识到华莱士的问题，他邀请了帮助自己第三次成功连任的爱德华·弗林访问白宫，任命他为新一届竞选团队的负责人。弗林见到罗斯福后，惊讶于罗斯福的身体状态，所以试图规劝他放弃参选。在劝说无望后，他也认为如果华莱士参选会对罗斯福产生很大的负面影响，所以主张更换副总统候选人。
在哈里·杜鲁门进入大家视野前，弗林和罗斯福先后考虑过担任战争动员署署长的詹姆斯·贝尔纳斯、资深议员阿尔本·巴克利等人。相比之下，出身边疆州的杜鲁门在参议院国防计划调查委员会主席期间的工作表现堪称突出，而且从来没有发表过极端的言论。按照弗林的话说“他是对罗斯福造成的负面影响最小的人。”就这样杜鲁门成为最合适的人选。
1944年的选举只牵扯了罗斯福很少的时间，按照他的儿子詹姆斯·罗斯福的话说：“他满脑子都是战争，第四任期的选举似乎只是一件等待他去完成的工作，他对即将到来的宣战的态度是‘随他去吧’。”
在民主党全国大会进行得如火如荼的时候，罗斯福前往海军陆战队第5师观看登陆演习。就在前往基地的途中罗斯福突然发病，他的脸色变得惨白，脸上出现了痛苦的表情。他对詹姆斯说：“我不知道我挺不挺得过来，我非常难受。”詹姆斯想要叫医生来，罗斯福拒绝了。
十几分钟后，罗斯福的脸上恢复了颜色，他睁开眼睛说：“把我扶起来吧，我感觉好多了。”在坐起来呼吸了一会儿新鲜空气后，他又带着标志性的微笑向车外的民众挥手致意。那次发病没有人怀疑是心脏问题，众人以为那是某种消化系统的问题。
7月21日，罗斯福乘船前往珍珠港，这次他带上了自己的爱犬“法拉”。这次旅行可谓波澜不惊，唯一意外的是年轻的海员们都想从法拉身上拔一撮毛当做纪念品，这让法拉的毛几乎都被拔光了。
罗斯福此行的目的是与西南太平洋战区司令麦克阿瑟、太平洋战区司令尼米兹会面，二人此前就美军接下来的进攻方向产生了分歧。当军舰靠岸时，尼米兹和其他40多位高级军官登舰列队迎接总统。罗斯福没有看到麦克阿瑟，就在他询问尼米兹时，警车的警报声打破了现场的沉寂，一辆长长的敞篷车在一队摩托车的簇拥下来到了码头，车上是穿着皮夹克的麦克阿瑟。罗斯福问他：“你好，道格拉斯。天都这么热了，你为什么还穿皮夹克啊？”
尼米兹表现出来的大局观让罗斯福此行很顺利，前者陈述了不进攻菲律宾群岛的理由，强调向日本本土进攻的种种好处。然后他向总统表态：无论最终做出什么样的决策，他都将全力以赴配合。
7月31日，罗斯福乘船前往阿拉斯加，在途中他收到一封白宫发来的电报，玛格丽特·莱汉德（米西）去世了。这件事对罗斯福的打击很大，米西自1921年（罗斯福瘫痪）开始，一直陪伴了他20年。在罗斯福就任美国总统后，米西担任罗斯福的行政秘书，是白宫实际上的第5号人物。1941年米西被中风击倒，从此昏迷不醒。
8月3日，罗斯福在发表演讲时突发心绞痛。他坚持了十几分钟，把后面的话讲完，随后被工作人员抬到了休息室。布林医生给总统做了心电图检查，又给他量了血压，却没有发现异常。
8月15日，罗斯福回到华盛顿，不久又前往魁北克和丘吉尔会面。在出发前，他和财政部部长摩根索商定了一项关于战后从经济上肢解德国的计划，核心是拆卸德国鲁尔和萨尔地区的工业设备，将德国变成一个农业国家。丘吉尔起初表示反对，但是在听到美国不仅要免除英国通过租借法案欠下的债务，还计划给英国提供30亿美元援助贷款后，丘吉尔也同意了。
“摩根索计划”很短命，当内阁成员知晓此事后，表达了强烈的反对。史汀生批评说：“这是急于报复德国人的犹太主义行为。这样做会为下一代埋下战争的种子。”同时他指出，鲁尔和萨尔地区的工业能力对整个欧洲都至关重要，如果毁掉了那里的生产能力，不仅欧洲在战后恢复乏力，还会让德国人继续“负隅顽抗”。
这次决策分歧只是战时内阁众多分歧的一项，它本来并无特别之处，以前比“摩根索计划”更激进的方案也拿出来讨论过。不同的是，罗斯福似乎完全忘记了这个方案是摩根索提前与他商量过的。他于10月3日对史汀生说：“亨利犯了一个愚蠢的错误，我不知道他居然会这么干。”
这次推诿很可能是因为罗斯福越来越严重的健忘症的体现。在魁北克会议期间，丘吉尔就问过麦金太尔，为什么总统看起来如此虚弱。
10月21日，罗斯福开启了艰苦的竞选旅行。在纽约他冒着40摄氏度的酷暑乘坐敞篷车游览市区，以便向民众展示其精力充沛的一面。不久天上下起了瓢泼大雨，他不得不冒雨当着1万多听众发表演讲。整个活动持续了4个多小时，其间他始终面带微笑，这也让担心他健康问题的人们打消了顾虑。
11月的选举毫无悬念，罗斯福以2560万：2200万选票击败了共和党竞选人杜威，在选举人票中再次以432：99的巨大优势胜出。选举结束后，罗斯福接受了身体检查。布林惊喜地发现罗斯福的各项指标都非常好，就连血压也降下来了。
然而不久之后罗斯福的健康状况再次急剧恶化，他的胃口变得越来越差，体重也急剧减轻。在检查中，布林发现罗斯福有毛地黄中毒现象，血压则升到260/150。
1945年1月22日，在宣誓就职第4任总统后，罗斯福乘船前往地中海小岛马耳他。他在那里和丘吉尔会合，然后一同飞往苏联克里米亚半岛的雅尔塔。
在雅尔塔会议期间，三巨头一起开了8次会议，平均每次3～4个小时。在会议议程上，由于苏军已经夺取了华沙、东普鲁士和大部分巴尔干地区，所以会议通过的决议不过是对军事占领事实的承认。
斯大林和罗斯福在会议期间举行了私人会面，罗斯福以牺牲中国利益为代价，换取了斯大林出兵西伯利亚的承诺，这让罗斯福完成了参加此次会议最重要的使命。他对莱希说：“这让我不虚此行了。”
1945年3月1日，罗斯福在国会山发表第13次国情咨文。与以往不同他这次选择坐在轮椅上发表演讲，他对大家说：“请原谅我这样坐着出现在大家面前，但是我知道你们能理解我。不用戴着10磅重的铁家伙站着，我会轻松得多。”这是他第一次提及自己的残疾，众人则以长时间的掌声和欢呼回应。这是罗斯福最后一次出现在国会山，也是他最后一次在重要场合公开露面。
3月29日，罗斯福前往佐治亚州的沃姆斯普林斯。这时的罗斯福病情略有好转，随行医生布林发现他的胃口很不错，睡得也很香，每天还能自己开车出去遛一会儿。不好的迹象是血压变化幅度很大，从170/88到240/130。
4月9日，罗斯福的第一位情人露西来到沃姆斯普林斯，他还领来了著名画家给罗斯福画肖像。4月11日，罗斯福起草了一份演讲，他在演讲稿的末尾写道：“在我们通往明天的道路上，唯一的束缚就是对今日的怀疑。让我们信心百倍地前进吧。”
当天晚上，摩根索拜访罗斯福，他看到后者面容更加憔悴。他在后来回忆说：“我发现他苍老得很厉害，看起来形同枯槁。他的手抖得很厉害，总是不停地敲到玻璃杯上。当他开始倒鸡尾酒的时候，我不得不把玻璃杯扶好。而且我发现他的记忆力也衰退得很厉害，好几次都把人名搞错了。当他从轮椅挪到椅子上的时候，我发现他非常吃力。看着他这样，我心里十分难受。”
1945年4月12日，这一天是星期四，罗斯福坐在起居室里，让露西请来的画家伊丽莎白·肖马特夫给他画像。肖马特夫回忆：当时总统死气沉沉的脸色一扫而光了，气色非常不错。后来她才知道，那是脑溢血发病的前兆。
下午1点时，管家进来布置餐桌。罗斯福看了看表说：“我们还要再画十分钟。”突然他把手放到头上，就像抽筋一样。他说：“我的后脑勺很疼。”说完就向前扑倒，瘫在了地上。
下午3点35分，布林宣布总统已经逝世了。
