引言
过继性T细胞疗法(Adoptive T Cell Therapy,ACT)是一种个性化的免疫治疗方法,能够通过将患者体外扩增或修饰的T细胞重新输回体内来增强免疫系统对抗癌症的能力,从而更精准有效地清除癌细胞。然而,过继性T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤中效果显著,但对实体肿瘤的疗效却有限【1】。究其原因,一个主要障碍在于肿瘤微环境对T细胞的影响,这种抑制性微环境会破坏T细胞的线粒体功能,导致T细胞耗竭,最终线粒体功能受损会引发与终末衰竭相关的转录和表观遗传变化,削弱T细胞的抗肿瘤能力,并使癌症得以免疫逃逸【2】。因此,通过提升T细胞线粒体功能而抑制T细胞耗竭,是以T细胞为靶点开发抗肿瘤策略的研究重点。此前的研究尝试包括利用T细胞的内在特性,例如产生或选择线粒体功能较强的T细胞亚群,以及通过基因工程促进线粒体生成,或者在T细胞生成过程中添加抗氧化剂以保护线粒体的完整性【3,4】。然而,如果T细胞中的线粒体功能或线粒体DNA(mtDNA)已经受损,这些方法通常效果不佳。
近年来,不断有研究发现不同细胞间存在线粒体转移现象,这也间接反映了线粒体作为内共生体的进化历史【5】。研究表明,线粒体转移不仅可以协助修复受损细胞,肿瘤细胞还可能利用这一机制,从肿瘤浸润淋巴细胞和基质细胞中获取线粒体,以促进自身生长。近年来已发现多种线粒体转移机制,包括通过间隙连接和通过微囊泡转移的线粒体。然而,目前认为最主要的一种线粒体转移途径依赖于隧道纳米管(tunneling nanotubes,TNTs)的介导。TNTs是由F-肌动蛋白支撑的膜状结构,能够跨越较长距离连接细胞,从而在相连的细胞间传递细胞质成分和细胞器【6】。然而,是否能够通过驱动细胞间的线粒体转移而恢复耗竭T细胞的线粒体功能,从而开发新的靶向T细胞的实体瘤治疗策略,目前仍有待研究。
近日,德国莱布尼茨免疫治疗研究所Luca Gattinoni实验室和哈佛医学院Shiladitya Sengupta实验室等合作在Cell杂志发表了题为Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy的研究文章,作者发现通过TNTs从骨髓基质细胞向T细胞转移线粒体,能够显著增强CD8+ T细胞的线粒体呼吸功能,并使其在肿瘤环境中更加高效地增殖和渗透,从而有效克服了T细胞免疫疗法中的耗竭问题,抗肿瘤效果显著提升。这一研究为线粒体转移作为细胞治疗的一种新模式提供了重要支持,并为未来细胞疗法的改进提供了新的方向。


参考文献
1. Sadelain, M., et al. Therapeutic T cell engineering. Nature. 2017; 545:423-431.2. Scharping, N.E., et al. Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion. Nat. Immunol. 2021; 22:205-215。3. Scharping, N.E. et al. The tumor microenvironment represses T cell mitochondrial biogenesis to drive intratumoral T cell metabolic insufficiency and dysfunction. Immunity. 2016; 45:374-388.4. Pilipow, K. et al. Antioxidant metabolism regulates CD8+ T memory stem cell formation and antitumor immunity. JCI Insight. 2018; 3, e122299.5. Islam, M.N. et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow–derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat. Med. 2012; 18:759-765.6. Saha, T. et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat. Nanotechnol. 2022; 17:98-106.https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.029责编|探索君
排版|探索君
来源|BioArt
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