欧洲分子生物学实验室EMBL（European Molecular Biology Laboratory，简称EMBL） 研究人员发现，肠道微生物群中的细菌可以相互保护免受药物的侵害，但这种保护在较高浓度下会失效。这项研究可以通过考虑微生物相互作用来制定个性化处方，以减少副作用。图片来源：Isabel Romero Calvo/EMBL
当对药物敏感的细菌成为微生物群落的一部分时，它们可以利用交叉保护机制产生耐药性。
许多人类药物可以直接抑制肠道微生物群中细菌的生长并破坏其功能。然而，海德堡欧洲分子生物学实验室的研究人员发现，当这些细菌形成群落时，这种影响就会减弱。
在一项开创性的研究中，来自海德堡 EMBL 的 Typas、Bork、Zimmermann 和 Savitski 团队的研究人员，以及许多 EMBL 校友，包括 Kiran Patil（英国剑桥大学医学研究委员会毒理学部）、Sarela Garcia-Santamarina（葡萄牙里斯本大学化学生物技术研究所）、André Mateus（瑞典于默奥大学）以及 Lisa Maier 和 Ana Rita Brochado（德国图宾根大学），比较了分离生长的细菌和复杂微生物群落中细菌之间的大量药物-微生物组相互作用。他们的研究结果最近发表在《细胞》杂志上。
在这项研究中，研究小组调查了 30 种不同的药物（包括针对传染性和非传染性疾病的药物）如何影响 32 种不同的细菌物种。根据五大洲的现有数据，这 32 种细菌被选为人类肠道微生物群的代表。
他们发现，某些耐药细菌在一起时会表现出集体行为，以保护其他对药物敏感的细菌。这种“交叉保护”行为使这些敏感细菌在存在药物的情况下在群落中正常生长，而如果将它们隔离开来，这些药物就会杀死它们。
细菌群落惊人的恢复力“我们没有想到这种细菌会有如此强的恢复力，”Typas 团队前博士后、这项研究的共同第一作者 Sarela Garcia-Santamarina 说道，她目前是葡萄牙里斯本新大学化学与生物技术研究所 (ITQB) 的组长：“令人惊讶的是，在多达一半的细菌物种在单独生长时受到药物影响的案例中，它们在群落中并未受到影响。”
研究人员随后深入研究了这种交叉保护背后的分子机制。“细菌通过吸收或分解药物来互相帮助，”博克集团研究员、该研究的共同第一作者迈克尔·库恩解释说：“这些策略分别称为生物累积和生物转化。”
“这些发现表明，肠道细菌转化和积累药物的潜力比以前认为的更大。”海德堡欧洲分子生物学实验室组长兼研究合作者之一迈克尔·齐默曼 (Michael Zimmermann) 说。
然而，这种群落的力量也是有限度的。研究人员发现，高药物浓度会导致微生物群落崩溃，交叉保护策略将被“交叉致敏”所取代。在交叉致敏中，通常对某些药物有抗药性的细菌在群落中变得对它们敏感——这与作者在较低药物浓度下看到的情况相反。
高药物浓度下的动态变化“这意味着，在药物浓度较低的情况下，群落组成仍保持稳健，因为单个群落成员可以保护敏感物种，”EMBL 小组负责人、该研究的资深作者 Nassos Typas 说道：“但是，当药物浓度增加时，情况就会逆转。不仅更多的物种对药物变得敏感，交叉保护能力下降，而且还会出现负面相互作用，从而使更多的群落成员变得敏感。我们有兴趣在未来了解这些交叉敏感机制的性质。”
就像他们研究的细菌一样，研究人员也采取了社区策略进行这项研究，结合了他们的科学优势。Typas 小组是高通量实验微生物组和微生物学方法的专家，而 Bork 小组则贡献了他们在生物信息学方面的专业知识，Zimmermann 小组进行了代谢组学研究，Savitski 小组进行了蛋白质组学实验。在外部合作者中，英国剑桥大学医学研究委员会毒理学部的 EMBL 校友 Kiran Patil 的小组提供了肠道细菌相互作用和微生物生态学方面的专业知识。
作为一项前瞻性实验，研究人员还利用这种交叉保护相互作用的新知识来组装合成群落，以便在药物治疗后保持其组成完整。
“这项研究是了解药物如何影响肠道微生物群的垫脚石。未来，我们或许能够利用这些知识定制处方，以减少药物副作用。”海德堡欧洲分子生物学实验室主任兼小组组长 Peer Bork 说道。
“为了实现这一目标，我们还在研究营养物质如何影响物种间相互作用，以便我们能够创建更好的模型来了解细菌、药物和人类宿主之间的相互作用。”Patil 补充道。
参考文献：Sarela Garcia-Santamarina、Michael Kuhn、Saravanan Devendran、Lisa Maier、Marja Driessen、André Mateus、Eleonora Mastrorilli、Ana Rita Brochado、Mikhail M. Savitski、Kiran R. Patil、Michael Zimmermann、Peer Bork 和 Athanasios Typas 撰写的“药物治疗后肠道微生物群落行为的出现”，2024 年 9 月 24 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.08.037
来源：欧洲分子生物学实验室
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