泰达国际心血管病医院 郑 刚
酒精性心肌病（AC）是一种由长期大量饮酒引起的获得性扩张型心肌病（DCM）。这种疾病在其他病因不存在的情况下，仅由于过量饮酒导致心肌结构和功能受损。通常认为，每天摄入超过80 g酒精并持续5年会导致AC的发生，但关于这一定义仍存在争议。AC的发病机制涉及多种不同的生物过程。首先，乙醇的直接毒性作用是一个关键因素。乙醇会在心肌中引发氧化应激反应，并激活肾素-血管紧张素系统，进一步加重心肌损伤。此外，乙醇的主要代谢产物乙醛被广泛研究，发现其能通过破坏肌动蛋白-肌球蛋白相互作用和引起线粒体功能障碍，直接导致心肌细胞的损伤。
1 酒精性心肌病的临床表现和诊断
与其他形式的DCM相比，AC没有特定的心脏体征和症状。发作症状可能包括急性呼吸急促、体位性呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难，尽管一些患者可能有亚急性临床表现，表现为运动时呼吸困难。可能出现低心输出量症状，包括疲劳和虚弱。在更多的慢性病例中，开始出现右侧心力衰竭（HF）的症状，如水肿、颈静脉扩张和肝细胞增多。颈静脉压有助于对这些患者的肝硬化进行鉴别诊断（在没有可增加胸内压力的紧张性腹水的情况下）[1]。室上性快速性心律失常在AC中很常见，患者可出现心悸或头晕以及心源性综合征。心房颤动（AF）是AC中最常见的心律失常，其发病率与DCM相似。值得注意的是，在一系列AC患者中，Guzzo Merello等[2]报告AC患者AF发生率为34%，而非酒精相关DCM患者为24%。关于室性心律失常，与DCM患者相比[3]，饮酒似乎不会使AC患者的室性心律心律失常预后恶化。
1.1血液测试 伴随着HF的迹象，如N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）增加，血液测试可以提供慢性酒精滥用的提示。怀疑AC可引起收缩功能障碍患者的血液测试异常包括肝酶升高（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）、γ-谷氨酰转移酶增加、大细胞增多（平均红细胞体积增加）、贫血（包括叶酸和维生素B12缺乏）、血小板减少、高甘油三酯血症、高尿酸血症、低白蛋白血症或电解质失衡（低镁血症、低钾血症或低磷血症）。
1.2心电图（ECG） ECG异常在AC中不是特异性，但常见的发现包括AF（14%~38%的患者）[4]、传导异常（左束或右束支传导阻滞、不同程度的房室传导阻滞、ST/T波变化和QT间期延长[5]。后者与低钾血症或低镁血症等离子紊乱有关[6]。
1.3超声心动图 收缩功能受损的左心室扩张是AC的关键超声心动图诊断特征，没有明确的病理特征将其与DCM区分开来。早在20世纪80年代，Urbano-Marquez等[7]表明，同人群中左心室射血分数（LVEF）的下降与全年累计饮酒量明显相关。然而，即使是有酒精使用障碍且没有心脏症状的患者也会出现亚临床异常。据描述，近50%的受试者左心室质量增加，LVEF保持不变[38]。最近，几项研究将左心室舒张末期容积增加描述为与酗酒有关的早期心脏异常，以及E/A比降低和等容舒张时间延长[8-9]。
其他使用斑点追踪分析等更合理技术检测初始收缩功能障碍的研究报告了酗酒者收缩功能的亚临床下降[10]。在这方面，与中度和轻度饮酒者相比，每日乙醇摄入量>150 mg的受试者的旋转和扭转值较低[10]。此外，与对照组相比，酗酒者的左心室整体纵向应变和左心室整体周向应变较低[11]。
1.4心脏磁共振 与超声心动图一样，心脏磁共振成像（CMR）没有特定特征。与DCM相比，一项研究表明，AC组的LVEF较低，左心室舒张末期容积较大[12]。此外，与DCM组的侧位相比，AC组晚期钆增强主要发生在中壁和间隔[12]。最近，Tayal等表明，经CMR评估的有中度过量饮酒史（男性>168 g/周，女性>98 g/周）的DCM患者，其双心室和左心房容积增加，左心室收缩功能和肥厚也比没有中度过量饮酒的DCM患者更差。然而，在对性别进行调整后，这些差异消失，因为至少适度饮酒的群体主要由男性组成。此外，心肌内膜活检在酒精诱导型心肌病中的作用也没有差异[13]。
1.5心肌内膜活检根据欧洲心脏病学会HF协会、美国HF协会和日本HF协会最近的立场声明，酒精诱导型心肌梗死（MI）并不代表心肌内膜活检的指征。既往报告表明，乙醇可抑制中性粒细胞趋化和抑制细胞因子的产生，从而调节对感染剂的炎症反应[14]。在这方面，在疑似AC的患者中发现了经组织学证实的心肌炎[15]。
2 酒精诱导的心肌病自然史和预后
AC的预后直接依赖于酒精戒断。不同研究表明，与DCM的其他病因相比，继续饮酒的患者预后更差[16,17]。在21世纪初，Fauchier等[16]对50名AC患者和84名DCM患者的队列进行比较，发现与DCM相比，不停止饮酒的AC男性受试者的死亡率增加。AC和DCM的其他一系列患者支持这些结果，与DCM相比，AC的无移植存活率明显较低[17]。最近一项研究包括94名AC患者和188名DCM患者，发现AC与较高的无心脏移植存活率（在59个月的中位随访期间，AC为15%，DCM为35%）相关，具有良好的结果[2]。该研究还显示，AC戒断者和坚持适度饮酒（<80 g/天）的患者预后相似。在AC患者中，AF、QRS>120 ms和缺乏β受体阻滞剂治疗是死亡或心脏移植的独立预测因素[2]。此外，从长远来看，LVEF恢复与AC的良好预后相关[18]。另一项研究重点关注AC中与DCM相比的恶性室性心律失常，并表明左束支传导阻滞和酒精病因是这些心律失常事件的唯一独立预测因素，包括心脏猝死（SCD）、心肺复苏或适当的植入式心脏除颤器（ICD）治疗[19]。关于AC中的SCD，最近一项研究专门解决了这一问题。酒精诱导的心肌病是4.9%的SCD的病因（5869名患者中有290人），但这些受试者中只有22.1%在一生中被诊断为AC[20]。
3 酒精性心肌病的治疗
AC治疗包括生活方式的改变、药物治疗、心律失常的管理和支持性护理。
3.1生活方式的改变戒酒是治疗AC的主要也是最关键的一步。多年来，不同的观察性研究已经解决了这一问题，并证明了戒酒（包括10周~1.5年）会改善左心室功能[18,21-24]。在这方面，Haissaguerre等[25]回顾性分析了126名诊断为DCM和110名诊断为AC（饮酒量>80 g/天）的患者演变。经过38.8±27个月的平均随访，AC患者中保持戒酒的死亡率明显低于未戒酒组和DCM组（保持戒酒组为6.1%，未戒酒组为50.8%，DCM组为36.2%）。然而，相关的是，那些继续适度饮酒（<80 g/天）的患者也表现出更好的预后。最近，报道了在一系列101名AC患者中，在中位随访82个月的过程中，没有一名坚持大量饮酒的患者显示出LVEF恢复。然而，在42%LVEF显著改善的患者中，戒酒者和继续饮酒但处于中等或低水平患者的恢复率没有差异[26]。在同一项研究中，β受体阻滞剂治疗、QRS<120 ms和不使用利尿剂是LVEF恢复的独立预测因素。
尽管建议完全戒酒以改善AC患者的预后，但一些研究也观察到，那些将饮酒量控制在每天<80 g的患者LVEF增加[2,27]。AC患者建议的其他生活方式改变包括低钠饮食、多种水果、蔬菜和全谷物、限制液体和定期锻炼，以及其他DCM和HF患者[28]。不幸的是，众所周知，戒酒很难实现，需要强调的是，需要替代治疗，包括有助于戒酒的治疗、HF药物和其他有前途的专注于发病机制的治疗方法。
3.2酒精使用障碍的药理学治疗 一些药物有助于实现酒精使用障碍中的戒酒，包括乙醛脱氢酶（ALDH）抑制剂双硫仑、阿片类拮抗剂纳曲酮和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体阻滞剂acampro[29]。一项随机、多中心、开放标签的试验比较了这三种药物，表明服用双硫仑的受试者戒酒天数明显更频繁[30]。最近，瑞典一项针对125 000名患者的全国性研究表明，纳曲酮作为单药治疗和与双硫仑或无草甘膦联合治疗，在减少因酒精相关原因住院方面更有效[31]。纳曲酮与无草甘膦不存在心脏相关禁忌症[32]。然而，双硫仑只能在没有明显HF的轻度AC病例中谨慎使用，因为它在这些患者中是禁忌症。潜在的双硫仑-酒精反应会增强心悸、心动过速、胸痛或低血压，对HF患者尤其危险[33]。
3.3HF的药物治疗 AC患者应按照当前指南进行治疗，与射血分数降低的HF患者一样[34-36]。药物治疗包括β受体阻滞剂、沙库巴曲缬沙坦/血管转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂。此外，利尿剂用于控制液体滞留。不同的AC患者对HF药物的反应可能不同，如果保持饮酒，其有效性可能会受到限制[26]。目前还没有专门研究这些药物在AC中的作用。然而，2016年发表的一项研究表明，在包括ACE抑制剂、螺内酯、利尿剂和地高辛在内的常规HF治疗中添加卡维地洛和曲美他嗪有好处。治疗12周后，接受卡维地洛和曲美他嗪治疗的患者在6分钟的测试中显示出更高的LVEF和更长的步行距离[37]。此外，没有β受体阻滞剂作为AC预后较差的标志，这支持了这些药物在AC中的重要作用[2]。
3.4心律失常的管理 饮酒与心律失常的发生率增加有关：室上性心律失常（主要由年轻患者的酗酒引发）和室性心动过速（饮酒较重的患者）[38]。然而，在AC患者中，与DCM相比[3]，饮酒似乎不会恶化室性心律失常的预后。在任何情况下，戒酒都会降低AC中SCD和室性心律心律失常的风险[3]。ICD或心脏再同步化治疗的指征与非缺血性DCM心律失常相同[34-35,39]，不包括那些具有潜在高风险遗传变异的病例，该变异提示ICD植入的阈值较低（例如LMNA、RBM20 FLNC和其他高风险基因）[40]。
3.5支持性护理 酒精的心外影响，如肝硬化、营养不良、维生素缺乏或电解质失衡，需要由AC患者的相应专家进行专门治疗。控制这些合并症的结果，以及该人群中常见的伴随心血管风险因素（吸烟、高血压、糖尿病和血脂异常），会改善这些患者的预后。一旦完全戒酒，心脏移植已被证明在AC中可行。在94名AC患者中，近30%的患者接受了心脏移植[2]。
3.6未来的治疗方法关注发病机制在动物模型的支持下，正在开发AC的新治疗策略。由于AC的发病机制复杂，具体治疗针对不同的靶点。这些包括损伤因子，如乙醛或活性氧（ROS）、心脏纤维化或细胞凋亡[41]。
限制心脏损伤程度的策略之一是降低乙醛水平。这可以通过一种有效、选择性醛脱氢酶-1（ALDA-1）激活线粒体实现，因为它可以加速乙醛代谢[42]。已经证明，在缺血性事件发生前给大鼠服用Alda-1可将梗死面积缩小60%，抑制细胞毒性醛类[43]。此外，ALDH2的转基因过表达对慢性饮酒小鼠的肥大和收缩功能障碍具有保护作用[44]。
与AC相关的心脏纤维化已在小鼠中被可溶性环氧树脂水解酶抑制靶向。可溶性环氧化物水解酶药物抑制阻断了乙醇诱导的心脏成纤维细胞的激活，并有助于恢复自噬流量，从而抑制雷帕霉素激活的靶点[45]。线粒体CaMKII与乙醇诱导的细胞死亡有关，其抑制作用正在形成一种潜在的治疗选择[46]。心肌CaMKII过表达的小鼠模型显示心室扩张和肥大，增加细胞死亡和纤维化[47]，而具有遗传性CaMKII抑制作用的小鼠在心肌梗死后可免受左心室功能障碍和扩张的影响[47]。最近，一种口服的CaMKII抑制剂（RA306）已用于携带α肌动蛋白致病基因变体的DCM小鼠。与安慰剂相比，RA306显著改善LVEF和心输出量[48]。此外，乙醇可急性激活CaMKII，并导致肌浆网钙渗漏，有利于心律失常[49]。在这种情况下，CaMKII抑制剂可能是AC患者的一种潜在治疗选择。另一种口服的CaMKII抑制物RA608显示，人类心房心肌细胞中肌浆网的钙渗漏显著减少舒张张力。在小鼠中，单次口服剂量降低了心房和心室心律失常的诱导性[50]。此外，雷诺嗪通过阻断CaMKII激活的晚期钠电流，在体外和体内预防乙醇诱导的心房心律失常[51]目前尚不清楚其对防止AC中LVEF降低的作用。
结论
AC仍是一个相关的健康问题，其主要治疗方法是戒酒。近年来，基础和临床研究揭示了其发病机制，包括酒精对心肌的直接毒性作用、氧化应激、线粒体功能障碍和遗传易感性。基于这些宝贵的科学贡献，目前正在开发新的靶向疗法研究路线。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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（来源：《国际循环》编辑部）
