中毒性周围神经 病在临床上并不少见，但国内相关研究，文献资料较少，本文概述临床方法并讨论中毒性神经 病的主要原因，强调临床和神经生理学特征以及神经 病表型。

中毒性神 经病是由损伤周围神经的外源性物质引起的。虽然许多单独的原因很罕见，但中毒性神 经病总体来说并不少见，原因有很多，包括处方药,免疫检查点抑制剂, BRAF/MEK 抑制剂和消遣性药物（包括毒品）、重金属、工业制剂和生物毒素。其中化疗和酒精是最常见的原因。

及时识别这些神 经病变可以带来更好的治疗结果，因为一旦毒素被清除，它们通常会改善或稳定。神经科医生应考虑根据神经 病变表型筛查是否接触神经毒素。大多数中毒性神 经病是轴突性的、长度依赖性的和感觉为主的，尽管有些具有显著的运动受累或可以急性或亚急性表现。了解与每种毒素相关的特定神 经病变模式也可以有助于临床识别以及随后的调查和管理。这些认识还可以帮助鉴别中毒性神经 病（例如化疗引起的）或是其他疾病相关的神经 病，例如轻链（AL-）淀粉样变性。

虽然大多数中毒性神 经病表现为典型的“长度依赖性”，主要是感觉轴突病，但某些毒素可引起其他模式，例如运动主导神经 病或多发性神经根神经 病。在这些不寻常的情况下，排除其他原因尤为重要，因为毒素暴露有时可能是巧合的。有些毒素还会影响神经系统的其他部分，包括肌肉、视神经和中枢神经系统（CNS），或者可以影响其他器官，所有这些临床特征都可以提供诊断线索（表1）。

一般的诊断流程

识别中毒性周围神 经病变要考虑许多可能性，药物、工业、环境暴露都是可能的致病因素。而识别出潜在的神经毒物的存在并不能简单武断地肯定是它导致了神 经病变。必须要考虑暴露和体征的相关性，权衡各种病因，才能做出正确的诊断，

病史应重点关注运动（例如无力、痉挛）、感觉（麻木、疼痛）和自主神经（例如晕厥先兆、勃起困难或尿急）症状。恶心、体重减轻或皮肤变化等全身症状是许多毒素的常见症状，有时具有诊断性和诊断性，因此也应该注意这些症状。药物史应包括当前和以前的处方药和非处方药，包括营养补充剂以及消遣性药物。完整的社会史很重要，应包括职业、旅行、饮食和可能的环境暴露。病程时间的信息特别重要,通常只能回顾性地进行确认,比如:症状应与毒素引起的神经 病发作一致，并且在去除药物或毒素后,应出现病情改善或稳定（有少数例外）等等。

除了针对周围神经 病变及其相关神经 病变特征进行标准神经学检查外，包括皮肤、指甲和头发在内的仔细全身检查可以识别毒性的“明显迹象”：例如，角化过度和 Mees 纹（指甲上），图1）具有砷和铊毒性。

图1提示砷和铊毒性的Mees 纹（指甲上）

大多数毒性周围神 经病变患者临床表现无特异性，对疑似毒性周围神经 病患者，在诊断过程中应注意以下几点：

①首先应明确周围神经损害的存在；

②其次根据患者的临床表现及电生理检查来明确病变部位、性质及程度。毒性周围神经 病最典型的是感觉轴索逆行性损害；有助于对神经 病变的模式进行分类——轴突性,脱髓鞘性,感觉性,感觉运动性,运动性——神经生理学模式可为诊断提供线索，补充了临床评估；

③然后通过完整的病史采集来识别潜在的环境或职业毒物暴露；

④最后处理患者的暴露量和毒性反应之间的关系；

⑤另外，还要根据患者的相关辅助检查做出鉴别诊断，除了周围神经系统体征，还要关注全身其它系统阳性症状的存在，如某些有毒物质相对特异，如脱发，米氏线（Mees’ lines）和实验室证据等。（表 1）。

表格1，中毒性神经 病的临床特征概览

周围神经 病变表型

可能关联的毒性原因

感觉主导

常导致主要感觉性共济失调：汞、一氧化二氮、丙烯酰胺、吡哆醇（维生素 B6）、铂化合物、布妥昔单抗、维多汀、胺碘酮

感觉性神经 病的其他病因：酒精、镉、正己烷/胶水嗅探、氯丙烯、二硫化碳、环氧乙烷、紫杉烷、硼替佐米、沙利度胺、BRAF/MEK 抑制剂、来氟米特、利奈唑胺、甲硝唑、钙调磷酸酶抑制剂、异烟肼、乙胺丁醇、三唑类抗真菌药、胺碘酮、苯妥英、秋水仙碱、氯喹、

左旋多巴/卡比多巴肠凝胶、氟喹诺酮类

可能涉及严重的远端运动无力

一氧化二氮、铅、砷、铊、正己烷/胶水嗅探、有机磷酸、盐长春花生物碱、BRAF/MEK 抑制剂、氨苯砜、呋喃妥因、双硫仑、胺碘酮

以神经性疼痛为主

酒精、汞、铊、雪卡毒素紫杉烷、硼替佐米、沙利度胺、利奈唑胺、甲硝唑、呋喃妥因、双硫仑、复方新诺明

急性/亚急性感觉运动神 经病变

（“类似 GBS”）

砷、铊、海鲜毒素（石房蛤毒素、河豚毒素）、二甘醇、正己烷/胶水嗅探（若急性高剂量）免疫检查点抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、BRAF/MEK 抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、呋喃妥因、硼替佐米（很少）、胺碘酮（很少）

周围神经之外的病变特征（全身性改变）

可能关联的毒性原因

脑病

酒精、铅（主要见于儿童）、砷、汞、正己烷/胶水嗅探、工业制剂（丙烯酰胺、二硫化碳、二乙二醇、环氧乙烷）、甲硝唑、双硫仑、苯妥英

震颤

汞、钙调磷酸酶抑制剂、胺碘酮、苯妥英

视神经 病变

一氧化二氮、铅、汞、铊、长春新碱、钙调磷酸酶抑制剂、利奈唑胺、乙胺丁醇、异烟肼、胺碘酮、氯喹、氨苯砜、双硫仑

脊髓病

笑气

肌病

紫杉烷类、免疫检查点抑制剂、胺碘酮、秋水仙碱、氯喹

胃肠道紊乱

铅、砷、铊、海鲜毒素、有机磷酸盐

肾功能衰竭

铅、汞、镉、二甘醇钙调磷酸酶抑制剂

贫血

化疗药物、铅（小细胞性贫血、嗜碱性点彩）、砷、一氧化二氮（巨幼细胞性贫血）

Mees线（指甲）

砷、铊

角化过度

砷、铊

缩略语：MEK,（mitogen-activated protein kinase kinase）丝裂原活化蛋白激酶激酶，

GBS，格林巴利综合征

化疗药物引起的周围神经 病变

化疗引起的周围神经 病变最常见的表型是长度依赖性感觉主导轴突神经 病变，但也有一些例外。这种并发症在神经毒性化疗方案中非常常见，大约 30%–40% 的暴露者出现这种情况。神经毒性的危险因素包括年龄增长、糖尿病、肥胖、大量饮酒、既往存在的神 经病变、贫血以及治疗前维生素 D、镁和白蛋白浓度较低。神经毒性的发生主要是与化疗剂量相关的副作用。化疗引起的周围神经 病变通常在开始治疗后数周至数月开始，然后在治疗停止后稳定或改善，但是有些化疗药物的副作用有滑行现象（即:停止化疗 2-3 个月后继续恶化）,尤其是铂类化合物。

癌症患者还必须考虑代谢、营养和疾病相关（血管炎、副肿瘤性神 经病、AL 淀粉样变性）神经 病。在癌症队列中区分化疗中毒性神经 病或是其他原因所致的周围神经症状,其最有用的临床特征是关注患者与药物暴露的时间关系。

铂类化疗

铂类药物顺铂、卡铂和奥沙利铂可与背根神经节中的核DNA和线粒体DNA形成铂加合物（platinum adducts），导致细胞凋亡。顺铂和奥沙利铂具有神经毒性，虽然卡铂可能导致神 经病变，但这种情况较少见。由于病变主要发生在背根神经节，铂通常会引起感觉神经元病，并出现感觉症状或感觉共济失调。顺铂神经 病变在停止治疗后几个月内通常会恶化，这种现象称为滑行。顺铂还会引起耳毒性，导致耳鸣、听力损失和（不太常见）前庭功能障碍。

奥沙利铂会导致 90% 以上的患者出现急性神经过度兴奋综合征，根据总结性文献，通常在每次输注后几天内消退。然而，根据经验，主诉有时会持续一周或更长时间。在此期间，患者可能会出现感觉异常（尤其是手和脸）、怕冷、痉挛、肌束颤动和喉咙发紧等症状。急性过敏综合征很可能是一种离子通道病，虽然它本身并不代表神经损伤，但更长、更严重的急性症状与慢性神经 病的风险增加与之有关，并且过度兴奋综合征仍然有可能导致慢性神经 病。慢性奥沙利铂神经 病与顺铂引起的神经 病相似，虽然可能发生滑行，但不太常见。

紫杉烷类

紫杉烷类药物会破坏正常的细胞微管功能，导致轴突运输受损，这可能是其神经毒性作用的基础。紫杉烷诱发的神经 病变主要是感觉性的，较少见且不太严重的运动受累，患者通常会出现长度依赖性感觉丧失以及神经性疼痛。大约 10%–30% 的患者还会出现急性疼痛综合征，包括关节痛和肌痛（有时还有肌病），这种症状在输注后 1-2 天开始，持续约 3-5 天。紫杉醇化疗引起的周围神经 病变的风险最高，其次是多西他赛;而卡巴他赛的神经毒性明显较低。

长春花生物碱

长春花生物碱长春新碱、长春花碱和长春瑞滨主要用于治疗血液癌症，其中长春新碱是该类药物中神经毒性最强的。这些药物会损害微管功能，并可能导致感觉运动神 经病，通常伴有远端无力。症状通常在化疗早期出现，也可能发生惯性反应。便秘很常见，患者可能出现全身自主神经功能障碍，偶尔还会出现脑神经受累。长春花生物碱禁用于患有 1A 型腓骨肌萎缩症的患者，因为它们会导致急性和严重的神 经病变.

蛋白酶体抑制剂

硼替佐米引起神经 病变的机制尚未完全阐明或理解，但可能涉及神经炎症过程。硼替佐米引起的神经 病变最常见的是感觉神 经病变，通常是疼痛，这可能是由于小神经纤维（疼痛和温度）受累的倾向所致。患者会感到四肢剧痛或烧灼痛，这可能会使人衰弱，通常需要减少剂量或停药。据报道，自主神经受累以及其他神 经病表型，包括远端运动无力和多灶性运动神 经病样表现。其他蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米）引起神经 病变的可能性要小得多，皮下注射硼替佐米比静脉注射引起神 经病变的可能性更小。

免疫调节药物

沙利度胺曾常用于多发性骨髓瘤治疗方案，但近年来由于感觉神经 病和其他副作用的常见发生，主要被新药取代。沙利度胺具有抗血管生成作用，可能通过减少周围神经的血液供应而导致神经 病变。这种情况通常发生在累积剂量超过 20 克的情况下，并且超过 80% 的接受该剂量的患者可能会发生这种情况。新型药物来那度胺和泊马度胺更有效，耐受性更好，神经毒性发生率也低得多。来那度胺是治疗多发性神 经病、器官肿大、内分泌病、M 蛋白和皮肤变化 (POEMS) 综合征的一线治疗药物，并且不太可能使这种疾病的神 经病恶化。

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）和抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物是一类新型抗肿瘤药物，由与细胞毒性分子连接的抗肿瘤相关抗原单克隆抗体组成。药物通过与抗原结合进入细胞，细胞毒剂在细胞内释放。虽然这类药物是专一针对肿瘤细胞的，但偶尔也会出现脱靶效应，包括神经 病变。Brentuximab vedotin 含有与有效抗微管剂缀合的抗 CD30 单克隆抗体，用于治疗霍奇金淋巴瘤和其他血液恶性肿瘤。超过一半的接受者会出现长度依赖性、以大纤维为主的感觉轴突神 经病，导致远端感觉丧失和不平衡。大多数这些症状在停药后会得到改善。还有其他具有神经毒性作用的抗体药物偶联物正在使用，还有更多正在临床试验中。

免疫检查点抑制剂

近年来，免疫检查点抑制剂已成为越来越多癌症治疗的重要组成部分。免疫检查点是免疫途径中的“停止”节点，可防止过度的免疫激活。抑制免疫检查点会导致 T 细胞激活增加，从而增强抗肿瘤反应。然而，不受限制的 T 细胞激活会带来自身免疫副作用的风险。抑制的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞活化(CTLA)-4（例如伊匹单抗）和程序性死亡（PD）-1（例如纳武单抗、帕博利珠单抗）。

神经性自身免疫副作用相对不常见，并且对外周神经系统的影响往往大于中枢神经系统。使用 CTLA-4 抑制剂治疗的患者的神经毒性发生率为 1%–4%，使用 PD-1 抑制剂治疗的患者为 3%–6%，联合药物治疗的患者为 12%–14%。据报道，免疫检查点抑制剂可导致多种不同的神 经病变表型，其中急性/亚急性多发性神经根神经 病最为常见。尽管在病变的发作时间和解剖分布方面与吉兰-巴利综合征或慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经 病（CIDP）有一些临床相似之处，但免疫检查点抑制剂相关的免疫神 经病具有不同的病理学，应该用大剂量皮质类固醇治疗，而不是静脉注射免疫球蛋白。血浆置换在严重的情况下可能有用。如果重新启动免疫检查点抑制剂，或者免疫抑制减少得太快，神经 病变可能会复发。

BRAF和 MEK 抑制剂（例如达拉非尼、曲美替尼）

BRAF基因突变是多种肿瘤的关键因素，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌。丝裂原激活蛋白激酶激酶（MAP2K或MEK）是BRAF的下游信号传导靶点，丝裂原激活蛋白激酶通路中这两种关键信号蛋白的抑制剂目前已在临床使用。周围神经 病变正在成为这些疗法的罕见并发症。两种主要的临床表型是典型的长度依赖性感觉轴突神经 病和模仿吉兰-巴利综合征的急性脱髓鞘性多发性神经根神 经病。由于报告的病例数量较少，最佳治疗方案尚不清楚，尽管我们已经看到仅使用大剂量皮质类固醇即可完全康复。（备注：BRAF 既是一个基因的名称，也是一个蛋白质的名称，BRAF (B-Raf Proto-Oncogene, Serine/Threonine Kinase B-Raf = 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶) ）

化疗引起的周围神经 病变的治疗

尽管很大一部分患者会出现一些残留和长期的症状，传统化疗引起的周围神 经病变，大多数会在几个月内得到改善，没有任何缓解疾病的治疗方法（除了免疫检查点抑制剂以及BRAF和 MEK 抑制剂引起的周围神 经病外）。尽管神经性疼痛药物可能对症状有效，随机对照试验证据表明度洛西汀可治疗化疗引起的疼痛性周围神经 病变。

（未完，待续）

参考文献

Smyth D，et al. Pract Neurol 2023;23:120–130.

孙彬彬等，脑与神经疾病杂志 2016年11月第24卷第11期

来源：神 经病学思辨