摘要
Avapritinib是一种第一类激酶抑制剂，设计用于通过靶向激酶活性构象，强效且选择性地抑制致癌性KIT/PDGFRA突变。在这项名为NAVIGATOR的多中心、单臂、开放标签I/II期桥接研究中，我们评估了Avapritinib在中国未切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）患者中的安全性和抗肿瘤活性。研究结果表明，Avapritinib对PDGFRA D842V突变患者及接受至少三线治疗的患者表现出显著的抗肿瘤效果，并具有良好的耐受性。根据这项研究和全球NAVIGATOR研究的结果，Avapritinib已被批准用于治疗PDGFRA D842V突变的GIST患者。
引言
胃肠道间质瘤（GIST）是一种来源于肠道间质的恶性肿瘤，主要由KIT基因突变驱动，部分患者还会出现PDGFRA基因的突变。传统的治疗方法包括外科手术和常规的靶向治疗，但对于转移性或难以手术的病例，现有治疗方法的效果有限，且耐药性常常发生。因此，开发针对特定基因突变的靶向治疗药物，能够有效提升治疗效果，成为了研究的重点。
Avapritinib的作用机制
Avapritinib是一种高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制KIT和PDGFRA的致癌突变形式发挥作用。KIT和PDGFRA的突变是GIST发生的主要原因，其中PDGFRA D842V突变尤为关键。Avapritinib能够选择性地结合到这些突变形式的激酶活性构象中，从而抑制其激活状态，阻止肿瘤的生长和扩散。
研究方法
本研究的I期部分为剂量递增阶段，评估Avapritinib的安全性；II期则为剂量扩展阶段，评估Avapritinib在PDGFRA D842V突变患者和接受过至少三线治疗的无PDGFRA D842V突变患者中的疗效。主要终点为推荐的II期剂量、安全性，以及独立影像学评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）。
研究结果
在中国患者中，Avapritinib 300 mg的推荐剂量显示良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。治疗相关的常见≥3级不良事件包括贫血、白细胞减少、血胆红素升高和中性粒细胞减少。对于PDGFRA D842V突变患者，IRRC评估的ORR为75%，临床获益率为86%。在接受第四线或更后期治疗的患者中，ORR为22%，无进展生存期中位数为5.6个月。总体生存数据尚不成熟，未计算。
Avapritinib的临床意义
在PDGFRA D842V突变患者中，Avapritinib表现出显著的抗肿瘤活性，其ORR达到75%，明显高于其他治疗药物的效果。这一结果与全球NAVIGATOR研究的结果一致，证明了Avapritinib在PDGFRA D842V突变患者中的有效性。此外，对于接受过三线及以上治疗的患者，Avapritinib仍然能够提供一定的疗效，尤其是在那些无法进行手术的转移性或晚期GIST患者中。
靶向药物基因检测的作用
随着靶向治疗的不断发展，基因检测已经成为选择合适治疗方案的关键工具。Avapritinib的疗效主要针对PDGFRA D842V突变，因此，基因检测能够帮助医生识别哪些患者适合该药物治疗。这种精准的治疗方式能够显著提高治疗效果，避免不必要的副作用，并提高患者的生存率。
PDGFRA D842V突变检测
PDGFRA D842V突变是GIST中的一个常见突变，其突变导致PDGFRA的酪氨酸激酶活性异常激活，促进肿瘤细胞的生长和扩散。通过基因检测，医生可以确定患者是否携带该突变，从而选择是否使用Avapritinib进行治疗。对于这些突变阳性的患者，Avapritinib能够显著提高客观缓解率和临床获益率，成为一种有效的治疗方案。
检测的技术和方法
PDGFRA D842V突变的检测通常采用次世代测序（NGS）技术或靶向基因检测。这些方法能够准确地检测出患者基因中的突变类型，帮助医生做出精准的治疗决策。对于具有PDGFRA D842V突变的GIST患者，Avapritinib已被证明是一个有效的治疗选择。
Avapritinib在中国的应用
在中国，Avapritinib已经获得了国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗PDGFRA D842V突变的GIST患者。中国的患者群体与其他地区存在一定差异，因此，进行本土化的临床研究尤为重要。基于该研究的结果，Avapritinib被批准作为治疗PDGFRA D842V突变的GIST的标准治疗（SOC），为中国的晚期GIST患者提供了一种新的治疗选择。
结论
Avapritinib作为一种靶向治疗药物，具有显著的抗肿瘤活性，尤其在PDGFRA D842V突变的GIST患者中，表现出良好的疗效。基因检测在选择合适的治疗方案中发挥了至关重要的作用，通过精准筛选出合适的患者，能够提高治疗效果并减少不必要的副作用。随着Avapritinib的临床应用越来越广泛，它将成为GIST治疗中不可或缺的一部分，尤其是在PDGFRA D842V突变患者的治疗中，为患者带来更好的治疗前景。
