细菌、古菌（统称原核生物）和真核生物构成了生命的三个领域（它们的共同祖先是 LUCA，即最后的普遍共同祖先）。Thaumarchaeota、Aigarchaeota、Crenarchaeota 和 Korarchaeota（TACK）、Euryarchaeota 和 Asgard 是古菌的主要分支。自噬途径需要细胞内的膜状区室，这种途径存在于真核生物中，但不存在于原核生物中。大多数（如果不是全部）核心自噬相关 (ATG) 蛋白可能已经存在于最后的真核共同祖先（LECA；见图）中，随后真核谱系中大量重复和丢失，导致了观察到的功能多样性。

虽然许多复制事件发生在脊椎动物和植物中，但两个 ATG 蛋白家族（Atg1/ULK 和结合多磷酸肌醇家族蛋白的 β-螺旋桨，PROPPIN）可能已经在 LECA 中或之后不久分化为不同的亚组，尽管并非所有亚组都参与自噬。

在 ATG 结合系统中，ATG12 通常是与 ATG5 共价结合的，但弓形虫、疟原虫（均为 Alveolata，属于 Stramenopiles、Alveolata 和 Rhizaria (SAR) 超群）和 Komagataella（一种酵母属）失去了结合所需的蛋白质和/或残基（即 E2 样酶 ATG10 和/或 ATG12 的 C 端甘氨酸），因此依赖于ATG12 和 ATG5 之间的非共价相互作用见图）。非共价形式被认为是适应性的，因为它不需要 ATP 或酶。这种从共价到非共价的转变在真核生物中可能发生了多达 16 次。

自噬研究的许多突破，包括首次鉴定出 ATG 基因，都是在芽殖酵母酿酒酵母中取得的，这种酵母通常被视为标准模型。然而，对其他物种的研究表明，酿酒酵母的自噬系统具有许多非常规特征（见图）。酿酒酵母中的 Atg1 复合物缺乏 ATG101，而 ATG101 在其他物种中与 ATG13 形成复合物并稳定 ATG13，并包含 Atg29 和 Atg31 与 Atg17 形成复合物。Atg29 和 Atg31 的获得与 ATG101 的丧失是否在功能上相关仍不得而知。此外，酿酒酵母缺乏 VMP1，这是一种内质网 (ER) 驻留的下游（hisT）大肠杆菌 DNA 基因 A (DedA) 超家族蛋白，是许多其他物种（包括后生动物、粘菌和可能的绿藻）自噬所必需的。最后，酿酒酵母有一条独特的途径，称为细胞质-液泡靶向 (Cvt) 途径，这是一种将液泡水解酶输送到液泡的生物合成途径。裂殖酵母有另一条生物合成途径，称为 Nbr1 介导的液泡靶向 (NVT) 途径。

在与选择性自噬相关的蛋白质中也观察到了基因家族的扩展。NBR1（酿酒酵母中的 Atg19）广泛分布于真核生物中，而 SQSTM1 可能是 NBR1 复制后 NBR1 域丢失的结果。OPTN 和 CALCOCO 家族在大多数后生动物物种中都是保守的，这些家族的扩展可能发生在脊椎动物谱系中。

尽管许多 ATG 蛋白是真核生物特有的，但有些可能起源于原核生物。事实上，自噬途径中的大多数功能复合物都含有至少一种在原核生物中具有远源同源物的蛋白质（例如，DedA 超家族蛋白，包括 TMEM41B 和 VMP1，Hop1、Rev7 和 Mad2 (HORMA) 结构域蛋白，包括 ATG13 和 ATG101，ATG9 的跨膜部分，脂质转移蛋白 N 端的 chorein-N 结构域，包括 ATG2，以及泛素样 ATG 结合系统）（见图），这表明募集预先存在的基因对于自噬的进化非常重要。

内体分选复合体 (ESCRT) 蛋白是大自噬和小自噬所必需的，也起源于原核生物。尽管 ESCRT-I、-II 和 -III 在真核生物的膜裂变位点上依次发挥作用，但 ESCRT-III 蛋白首先进化，以 PspA/Vipp1 和 CdvB 蛋白的形式出现，广泛分布于细菌和古细菌中。相比之下，ESCRT-I 和 -II 蛋白是后来添加的，可能起源于阿斯加德古细菌组。因此，据推测真核生物起源于Asgard group，该group已经拥有完整的 ESCRT 系统（尽管没有仅出现在后鞭毛门中的 ESCRT-0）。

Cite:Hayashi Yamamoto, Sidi Zhang, Noboru Mizushima. Autophagy genes in biology and disease. Nature Reviews Genetics, Volume 24, June 2023, 382–400.