北宋东京城，盛世清明，夜不宵禁，热闹非凡。
大理寺贴书小吏赵不尤到桥上帮家人占位看焰火，人流如织，画家张择端险被挤倒，幸得赵不尤援手，赵不尤见了张择端的画作，道出其缺陷，并请他把自己和家人绘入画中。
不久后父亲赵离，弟弟赵墨儿，妹妹赵瓣儿来到，焰火燃放后，妻子温悦也乘船到来。一家五口看着漫天焰火和繁华的东京城，温悦表示是时候在东京买房了。赵墨儿放飞特制的孔明灯，希望家人的愿望早早实现。一旁的张泽端将此景绘入画中。
回家后，赵不尤问温悦买房的钱还差多少，温悦表示自己的伞铺接了太府寺的大订单，完成后，买房就更近一步。
第二天，开封府官员甘亮横行霸道，听说温悦接了大订单，前来要钱，还对温悦动手动脚，赵不尤得到邻居报信 ，赶来阻止，被甘亮的手下暴打，铺子也被他们砸了。
虽然遇上这种事情，晚上二人还是来到瓦子看戏，纪念二人相识十五周年。甘亮却再次出现，约温悦到戏班仓库见面，说自己收到线报，以温悦的秘密威胁她委身自己。温悦柔弱人妻秒变冷血杀手，拔下发簪刺死甘亮，手法干净利落。赵不尤一路询问找来，正好见到甘亮断气，温悦说自己来找厕所，甘亮尾随而来意图非礼，自己是自卫才失手杀了他。
赵不尤表示甘亮长年为其干爹搜罗女子供其糟蹋，他干爹是贵妃跟前的红人，报官夫妻二人必定没命。赵不尤是大理寺小吏，专门整理案件档案，博闻强记，各种犯案手法烂熟于心，于是借大头道具隐藏甘亮尸体，让戏班的人搬走大头，再混入戏班，自己背上甘亮，装成双头乌龟精上台演戏，演完后于众目睽睽下带走甘亮尸体。
此时，开封府左军巡院顾震和手下万福带人来到瓦子，万福得知甘亮放言要抓一名要犯，抓到后便能顶替顾震，于是带人来抢功，顾震等人发现甘亮不见了，封锁瓦子，百姓听说甘亮失踪，纷纷表示老天有眼收了恶人。
顾震根据线索找到赵不尤夫妻，二人回答毫无破绽，但顾震发现温悦衣袖湿了，命手下搜索河道，赵不尤深知“没有尸体就不会有命案”，早将甘亮的尸体绑在船底，开封府衙役的搜索一无所获。
顾震查到双头乌龟精，赵不尤承认是自己假扮想逗妻子开心，又故作慌张让顾震发现自己隐藏的庆祝烟花，眼见证据不足，但顾震想扣押二人，温悦说开封府找不到凶手就拿她们夫妻顶包，甘亮平时作恶多端，围观群众受尽他的欺压，纷纷为赵不尤夫妻抱不平，声讨官员官官相护，赵不尤再故意做出一副百姓斗不过官府的样子，引得万福出手想打他，百姓们更是群情激愤，顾震只能作罢。并为打扰赵不尤夫妻十五周年道歉。但他回到开封府却表示自己基本确定甘亮已死，会一直找下去。
赵不尤夫妻把甘亮运到城外荒地掩埋，赵不尤取下他胸口的簪子时，发现温悦的杀人手法非常专业。回家后，赵不尤想起和少年温悦初见时的情景，他和温悦都一夜未眠。
温悦第二天一大早就出门了。赵不尤来到虹桥寻找温悦，此时开来一艘大船靠近虹桥，河上起了大雾，发出金光，百姓都说是天降祥瑞，雾中却传来惨叫，河上出现多具浮尸，还有个蒙面人在河中游动，赵不尤看出那是温悦。雾散后大船竟然不见了，一艘竹筏上挂着猪头靠近岸边，帆上用血写着“替天行道贪猪待宰”。
发生命案，顾震和万福带人赶到，赵不尤看到温悦在岸边，他想过去却被百姓挤开，回家后弟弟妹妹早准备了大餐帮他庆祝结婚十五周年，温悦也回到家中。
饭桌上，赵不尤想到十五年前和温悦初见时，正好发生两浙路转运使李言的命案，自己去看热闹还被挤下河，到裁缝铺买干衣遇到同来买衣的温悦，铺子老板说温悦像是流民，大理寺官差来调查命案，他谎称温悦是自己未过门的娘子，帮她遮掩过去。二人相识，温悦说自己是流民，父母双亡，孤身一人来到东京。
一晃十五年过去，如今又发生相似的命案，赵不尤心知妻子不是普通人，此时竹商萧逸水送来一盒外卖，赵不尤却支开家人，吩咐温悦带上家里的钱逃走便出了门。温悦却在盒子上发现讯息，萧逸水以赵家全家的性命逼她去大理寺偷盗李言案的卷宗。
赵不尤来到虹桥边打听消息，因为顾震已经在调查今天所有去裁缝铺子买干衣的人，他想为妻子遮掩，就得找顾震谋个差事。而且昨天他已经被上司狄伦开除，因为同事失察导致架阁库档案失火，但同事是有背景的人，狄伦便让赵不尤背锅开除了他，此时赵不尤已经不是大理寺的人了。
狄伦带人来到现场，却不愿意交出当年的档案，顾震正为此伤脑筋，赵不尤向顾震展示了自己的最强大脑，他记得大理寺的所有档案卷宗，并分析血书和猪头和当年李言案一样，还有两案的死者都是三棱形伤口。狄伦发现赵不尤来了，要赶走他，顾震察看尸体后发现赵不尤所言不虚，直接打脸狄伦，把赵不尤收入开封府。赵不尤趁机删改了街坊们提供的买干衣的人的口供，把温悦从名单上删除。顾震看后并未起疑。
万福通报调查结果，消失的大船是被人买下的，船的原主姓梅，故称为梅船。梅船消失，祥瑞出现。赵不尤也加入分析，说祥瑞是人为制造，还说当年李言案有疑点，更直指制造祥瑞之人就是凶手。狄伦眼见不妙，明为劝告实为警告地向顾震表示，不要调查祥瑞之事，以免触怒贵人，惹祸上身。但顾震却下令赵不尤调查祥瑞。
此时的大理寺门口送来白事物品，吸引守卫注意。温悦潜入架阁库寻找李言案的卷宗，却发现卷宗已经被烧毁。还听到小吏们谈论赵不尤失手造成火灾被开除的事。温悦现身打退多人，从地下暗渠逃走。
进入下水道，她想起童年时被师父收养成为水匪和杀手，以及第一次跟师父来东京执行杀人任务，就是从地下暗渠进入。师父说她是见不得光的杀手，但现在的她不是了，她不想面对过去，逃命似的在暗渠里奔跑，伞掉了也顾不上捡，回到地面后才松了口气。
此时，赵不尤推荐弟弟赵墨儿来向顾震解释大雾和祥瑞的原理，赵墨儿确定祥瑞可以用违禁品制造出来，但万福偷懒不想去寻找违禁的苦土，还逼赵墨儿在物品文书上画押，被衙探宋齐愈撞见，宋齐愈一通高帽吹捧，万福才给赵墨儿找齐所需物品。
停尸棚里，小仵作姚禾正在作验尸前的法事，顾震嫌他太慢了想找别的仵作，万福说这是前任仵作老姚的儿子，他专门让儿子来历练，城里的仵作都是老姚的徒弟，他一句话没人敢接这个活。此时赵不尤的妹妹赵瓣儿说她学过医理，会验尸。还指出尸体中有四人是练家子，身上藏刀，是中毒后无力反抗才被人杀害的。
姚禾本想阻止，但他太过废柴，连用银针给尸体嘴里验毒都不敢，赵瓣儿抓着他直接上手，二人面对面，赵瓣儿明艳可人，姚禾瞬间心动。顾震和万福在一旁看着，气氛很是暧昧。
赵不尤有最强大脑，赵墨儿精通物理化学，赵瓣儿明医理会验尸。
顾震一脸姨母笑地说，赵不尤一家都很有意思。
赵瓣儿和姚禾用米饭试出尸体是中了石蒜毒。另一边赵墨儿也试出苦土加硫磺能发出强光和烟雾。并和宋齐愈一起，利用硫磺杀虫的特性，找到案发时发出强光的船。
万福也找到船家，船家说是一个姓萧的客商雇了他的船，在应天府上船，曾谈及猪头和来东京找一个开方子的叫伏苓的女子，姓萧的还要找自己师妹。万福说师妹可能就是案发时河里的蒙面人。
负责记录的赵不尤想到送外卖来家里的萧逸水和父亲曾说起过的叫伏苓的女子，故意混淆，请示万福是否记录为：姓萧的客商来东京找自己开医馆的师妹伏苓，此女就是案发时河中的蒙面女子。万福同意，于是赵不尤成功洗脱了温悦的嫌疑。还抽空让赵瓣儿回家看看温悦。
接着赵不尤介绍张择端的画作，证明案发时四个练家子正在喝酒，酒里被下了石蒜毒，同时船上还有个西域人。
开封府众人也找到消失的梅船，原来它在另一艘更大的大船腹中，大船是用很轻的泡桐木制成，船体中空，两边开口，船上的人就能像关抽屉一样，在大雾中将梅船被拖入大船腹中，完成梅船消失的把戏。
顾震和赵不尤看着开封府众人拖船，赵不尤说起当年记录李言案时，他就发现李言的吃食衣物都很清贫，他可能是被人栽赃成贪官杀害，他把此事告诉过狄伦，结果老狄直接给了他一个大逼兜。顾震表示在自己手下做事，发现什么但说无妨，顾震的尊重和信任让赵不尤感到很暖心。
正说着，狄伦就来了，顾震直指有人制造祥瑞欺君，狄伦却表示上面那位不会在乎祥瑞真假，然后转身离开。
赵不尤从梅船上的香炉上看出是制造祥瑞的手法是天竺人的烟雾幻术。他还原了案情，案件中有两伙人。一伙人想制造祥瑞，他们准备好梅船和大船。又找来天竺人用烟雾幻术制造祥瑞假象，祥瑞出现时。另一批人上了梅船把船上的人都杀了，并放出挂着血书和猪头的筏子。大船上的人不知道梅船上的人已死，按计划把梅船拖入大船腹中后才发现死了人，此时官府已经封锁河道，大船上的人只能弃船而逃。很明显，杀人者是想破坏祥瑞。
最后，赵不尤表示要找到血案的凶手，就要找到制造祥瑞的人。所以，要先找到那个天竺人。
案情弄明白了，赵不尤准备回家，顾震提醒他明天到开封府上直不要迟到。此时赵瓣儿通知赵不尤，温悦出事了。
到此，前三集结束。《清明上河图密码》只播出三集，就层层解密，疑团不断。不愧是年尾压轴大戏，相信后续剧情中还有更多的反转，比如李言案的真相，为何赵家人个个都身怀绝技，温悦的真实身份，这部剧值得一追。
