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复旦大学附属华山医院心脏科
山缨 李勇
目前国内外高血压指南均推荐，大部分高血压患者的降压目标为SBP<130 mmHg。荟萃分析BPLTTC研究也显示[1]，SBP每降低5 mmHg，主要心血管事件发生率下降10%左右，且这种获益可延续体现在基线SBP<120 mmHg患者中，但该荟萃分析中基线SBP<120 mmHg者样本量较少（<10%），证据级别不高。十多年来，多项在不同目标人群中进行的以降压目标SBP<120 mmHg vs SBP<140 mmHg的随机分组对照研究陆续问世，包括ACCORD研究（糖尿病人群）、RESPECT研究（卒中人群）、SPRINT研究等，结果发现，SBP<120 mmHg的降压目标并未获得一致性的心血管事件获益。因此，血压是否控制的越低越好，依旧是学术界争议焦点。LANCET新近在线发表了我国50岁以上高血压人群的强化降压研究ESPRIT研究结果[2]，为SBP<120 mmHg能带来更多心血管获益提供了新的循证证据。
一、ESPRINT研究简介
ESPRINT研究是一项比较降压目标SBP<120 mmHg vs SBP<140 mmHg的随机、开放、盲法终点判定的对照研究，该研究从2019年开始，在我国116个中心（103所医院和13所社区卫生中心），入选了已有心血管疾病史或高危心血管风险的SBP 130~180 mmHg的高血压患者11 255例（包括已有糖尿病史或卒中史患者），按1:1比例，随机分入降压目标SBP<120 mmHg和SBP<140 mmHg组，中位数随访3.4年。受试者平均年龄为64.6岁、基线SBP147 mmHg。研究主要终点是复合MACE事件（包括心肌梗死、冠脉血运重建、心衰急诊或入院治疗、卒中或心血管死亡）。研究次要终点，包括主要终点中的各细项、全因死亡、复合肾脏终点[终末期肾病、持续的eGFR<10 ml/(min·1.73m2)、肾脏性死亡或持续eGFR较基线下降40%]。研究设计时预设了糖尿病组、糖尿病病程分组、卒中组等。
ESPRIT研究结束时，强化降压组的SBP为119.1 mmHg，标准降压组的SBP为134.8 mmHg（图1）。如图2所示，强化降压组和标准降压组的主要终点事件发生分别为547例（9.7%）和623例（11.1%）（HR 0.88；95%CI 0.78~0.99；P=0.028）。强化降压组降低心血管事件的临床获益一致性体现在有或无糖尿病史者、各糖尿病病程组，以及有或无卒中史者中。
从安全性来看，两组的低血压、电解质紊乱、跌倒和急性肾损伤无显著差别，但强化治疗组的晕厥事件发生率高于标准治疗组（0.4% vs 0.1%；HR 3.0，95%CI 1.35-6.68）。
ESPRIT研究提供了强化降压SBP<120 mmHg能较标准降压SBP<140 mmHg给高危高血压患者带来更多的心血管事件获益证据，且这种获益也体现在糖尿病患者中和既往有卒中史患者中。
图1. 研究期间强化治疗组和标准治疗组血压状况
图2. 强化治疗组和标准治疗组的累积事件发生率（A）及不同随访时间的事件发生率（B）
二、强化降压，是否适合我国高血压患者
从20世纪60年代开始，随着循证证据的逐步积累，降压目标不断下移（图3）。2015年公布的SPRINT研究[3]，强化降压组（降压目标SBP<120 mmHg，研究结束时平均血压121.4 mmHg）能较传统降压组（降压目标SBP<140 mmHg，研究结束时平均血压136.2 mmHg）主要心血管事件发生率下降25%，且年龄>75岁的高龄老人，亦从强化降压中显著获益。因此，SPRINT研究成为国内外高血压管理指南推荐降压目标SBP<130 mmHg的强力证据之一。但该研究未纳入合并糖尿病和卒中的患者，且亚洲人群比例极低（<2%）。
图3. 降压目标变迁（摘自Current Hypertension Reports (2021) 23:33）
现行的中国高血压防治指南推荐，血压超过140/90 mmHg且合并心血管危险因素或已经确认心血管疾病的患者，应启动降压药物治疗。将血压水平降低至＜140/90 mmHg；如果患者能够耐受，则可进一步降低血压水平至＜130/80 mmHg。
2021年《新英格兰医学杂志》公布的我国多中心降压目标研究结果（STEP研究）[4]，为我国老年高血压人群强化降压提供了坚实证据。该研究将来自中国42个研究中心的8511例老年高血压患者（60~80岁），按1:1随机分入强力降压组（目标收缩压（SBP）110~130 mmHg）和标准降压组（目标SBP130~-150 mmHg），基线时血压142.0/82.5 mmHg，中位数随访3.4年，随机分组一年后积极降压和标准降压组的平均SBP分别降低至127.5 mmHg和135.3 mmHg。强力降压组主要终点事件显著较标准降压组下降26%（分别为3.5%和4.6%， HR 0.74；95%CI 0.60~0.92；P＝0.007）。因此，STEP研究将国人降压目标SBP<130 mmHg提供证据，而ESPRIT研究则为国人降压目标进一步降低至<120mmHg 提供新的循证证据。
综合STEP研究、RESPECT研究以及ESPRIT研究结果，为指导临床医生在实践中对我国高血压患者采取更加优化的血压控制提供了确凿而重要的循证医学证据（见表1）：
1）STEP研究人群以一级预防人群为主，而ESPRINT研究纳入者大多为二级预防人群，包括糖尿病和卒中患者，因此无论是一级预防人群还是二级预防人群，强化降压至130 mmHg以下，甚至120 mmHg以下，都能较标准降压带来显著心血管事件获益。从3.4年的随访数据可以看到，以二级预防人群为主体的ESPRIT研究复合心血管事件发生率显著高于STEP人群（10% vs 4%），但其强化降压带来的心血管相对获益不如以一级预防为主的STEP研究（12% vs 26% ），可以理解为，高危心血管风险者，单纯强化降压的相对风险获益会不如低风险患者，但因其绝对风险远高于心血管低危风险者，因此，积极降压在已有心血管疾病患者中仍能带来显著的临床获益。
2）STEP研究中虽然未纳入有卒中史的患者，但与标准降压（SBP 130~150 mmHg）组相比，强化降压至SBP<130 mmHg能降低新发卒中风险达33%。既往RESPECT研究结果显示，与标准降压治疗（SBP<140 mmHg）相比，卒中患者接受强化降压治疗（SBP<120 mmHg）后再发卒中事件率呈降低趋势（HR 0.73；95% CI 0.49~1.11；P= 0.15），但未达统计学显著性水平。在ESPRIT研究的受试患者中，纳入了卒中史者占27%（无卒中史者达63%），预先设定的次要终点卒中再发率，在强化降压治疗组（SBP<120 mmHg）较标准降压治疗组（SBP<140 mmHg）呈明显下降趋势（HR 0.87；95%CI 0.73~1.02；P=0.087），但未达统计学显著性水平。因此，无论合并或不合并卒中史的高血压患者，接受强化降压（SBP＜120 mmHg）治疗应属有益无害。
3）从安全性角度来看，虽然STEP研究和ESPRIT研究中，强化降压组的低血压发生率均显著高于标准降压组，尤其是ESPRIT研究中，强化降压组的晕厥发生率也显著高于对照组（分别为0.4%和0.1%），严重肾损伤者比例也高于对照组（分别为3.0%和1.9%），但从绝对数值来看，绝大多数患者都能耐受强化降压。两项研究的受试者失访率都较低。两项研究的严重安全性事件和跌倒损伤发生率在强化降压组和标准治疗组相似。因此，权衡利弊，强化降压治疗从整体上来看还是能带来更多的心血管绝对获益，当然，在临床实践时，针对个体患者需要平衡其获益及风险，尤其是在上调降压药物剂量时。
4）我国高血压患者强化降压达标是有可行性的。虽然我国高血压患者，按<140/90 mmHg为目标的降压达标率尚不到20%，进一步强化降压目标至SBP<130 mmHg，甚至SBP<120 mmHg是否有可及性？STEP研究及ESPRIT研究给出了极好答案，在上述两项研究中，为达SBP<120 mmHg和SBP<130 mmHg的受试者所需平均降压药物个数分别为2.7个和2.8个，因此，在降压药物可获得性和可负担性有保证的前提下，规律随访高血压患者，提高患者服药依从性，强化降压目标应该有可及性。
5）STEP研究和ESPRIT研究受试者均为50岁或60岁以上的老年患者，在该人群中强化降压被证实能显著获益且耐受性和安全性良好。鉴于青中年高血压患者对更加严格血压管理的耐受性更好，因此，对50岁以下血压水平＞140/90 mmHg的中青年高血压患者，应及早启动强化降压治疗策略，以期从更长的治疗时程中获得更长久的心血管保护作用。
因此，从STEP研究至ESPRIT研究都表明，我国高血压患者，强化降压是可行的，也是必须的。
表1. STEP研究和ESPRIT研究对比
三、ESPRIT研究的局限性
ESPRIT研究结果也为今后我国高血压患者的降压治疗研究提供了新线索：
1）该研究入选的高血压患者均为eGFR>45 ml/（min·1.73m2）者，安全性分析发现强化降压组eGFR较基线持续下降40%者比例显著高于标准降压组（3.0% vs 1.9% HR 1.7；95%CI 1.33~2.17，P<0.0001），因此，对eGFR<45 ml/（min·1.73m2）患者的强化降压治疗是否会带来更大的肾脏安全性顾虑，仍值得未来进一步探讨。
2）虽然强化降压组获得了复合心血管事件显著获益，但其次要终点，如心肌梗死、卒中、心力衰竭等，均表现为下降趋势，但未达统计学意义，因此，中位数3.4年的研究时间可能会低估了强化降压可以带来的真正的心血管保护作用。不过ESPRIT研究者已经获得了所有受试者的再次知情同意，延长随访2年，以收集更多的心血管事件进行再次分析。我们有理由期待来自ESPRIT研究延长期的结果会进一步证实强化降压治疗的显著临床获益。
3）在线发表的ESPRIT研究附件中（图4），各随访时间点接受血压检测人数，从第27个月起陡然减少了15%左右，研究末期未有血压检测值的人群，他们的血压究竟怎样？是什么原因导致失访？文章中未给出解释，但这些缺失数据，对整个研究结论也许会产生极大影响。
图4. ESPRIT研究中两组的各随访时间点血压
四、结语
综上所述，ESPRIT研究提示对已有心血管疾病或高危风险高血压患者，降压目标进一步降低至SBP<120 mmHg能获得更多心血管获益，它开启了降压目标进一步下移至SBP<120 mmHg研究的里程碑。
在国人中进行的STEP研究和ESPRIT研究，证实了我国合并心血管危险因素的高血压患者，不论是否合并心血管疾病，强化降压可进一步取得更大的心血管获益，同时，安全性和耐受性良好。随着我国各类降压药物在基层医疗机构的可及性大幅提高，联合降压药物治疗日益成为降压达标的治疗策略，相信在不久将来，我国高血压管理指南中，将会依据来自我国高血压患者的循证医学证据，将高血压患者的血压控制目标水平推荐为＜130/80 mmHg，如果能耐受，可考虑降低至＜120/80 mmHg。
参考文献
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1.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1625-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0. Erratum in: Lancet. 2021 May 22;397(10288):1884. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01069-2. PMID: 33933205; PMCID: PMC8102467.
2.Kitagawa K, Yamamoto Y, Arima H, Maeda T, Sunami N, Kanzawa T, Eguchi K, Kamiyama K, Minematsu K, Ueda S, Rakugi H, Ohya Y, Kohro T, Yonemoto K, Okada Y, Higaki J, Tanahashi N, Kimura G, Umemura S, Matsumoto M, Shimamoto K, Ito S, Saruta T, Shimada K; Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome (RESPECT) Study Group. Effect of Standard vs Intensive Blood Pressure Control on the Risk of Recurrent Stroke: A Randomized Clinical Trial and Meta-analysis. JAMA Neurol. 2019 Nov 1;76(11):1309-1318. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.2167. PMID: 31355878; PMCID: PMC6664380.
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4.Zhang W, Zhang S, Deng Y, Wu S, Ren J, Sun G, Yang J, Jiang Y, Xu X, Wang TD, Chen Y, Li Y, Yao L, Li D, Wang L, Shen X, Yin X, Liu W, Zhou X, Zhu B, Guo Z, Liu H, Chen X, Feng Y, Tian G, Gao X, Kario K, Cai J; STEP Study Group. Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension. N Engl J Med. 2021 Sep 30;385(14):1268-1279. doi: 10.1056/NEJMoa2111437. Epub 2021 Aug 30. PMID: 34491661.
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（来源：《国际循环》编辑部）
