导语：肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是成人最常见的肾脏肿瘤之一，其治疗策略经历了从手术到靶向治疗再到免疫治疗的演变。尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的引入极大改变了转移性肾细胞癌的治疗格局，但如何更加精准的预测患者对不同治疗方案的反应仍是当前的一大挑战。以往研究多集中于临床特征，对肿瘤分子层面的理解尚显不足。
2024年5月13日，Cancer Cell杂志发表了题为“Molecular subtypes as potential biomarkers in renal cell carcinoma”一文，探索根据患者的肿瘤分子特征选择最合适的治疗方案旨在为临床医生提供更为精准的治疗决策工具。
研究方法
该研究是一项回顾性分析研究，旨在验证RCC的分子亚型，并探索这些亚型对免疫治疗和靶向治疗结果的影响。研究团队收集了IMmotion151（IM151）和JAVELIN Renal 101（JR101）两个临床试验的肿瘤样本数据，利用机器学习模型对样本进行分子亚型分类，并通过转录组学、基因集富集分析（GSEA）和体细胞突变分析等方法，对不同亚型的生物学特性和治疗反应进行了深入分析。
内容概述
综述的核心理论基于先前IM151试验中识别的七个转录组定义的亚型，这些亚型对治疗反应有显著影响。研究中，作者首先确认了这些分子亚型在JR101试验中的一致性，并进一步探讨了它们与国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）预后风险组的关联。结果显示，某些亚型如T效应/增殖性（Cluster 4）和增殖性（Cluster 5）与免疫检查点抑制剂+抗血管生成治疗（如阿特珠单抗+贝伐珠单抗）相比，对Sunitinib有更好的反应。然而，在JR101试验中，所有分子亚型的患者接受Avelumab+Axitinib（另一种ICI+VEGF-TKI组合）治疗的反应率均高于Sunitinib。
研究结果
研究者发现尽管分子亚型代表了肾细胞癌的不同生物学状态，但在JR101试验中，Avelumab+Axitinib相比Sunitinib在所有分子亚型中均显示出改善的临床结果。提示尽管分子亚型在预测治疗反应方面具有潜在价值，但目前可能还不足以作为广泛适用的预测生物标志物。此外，研究还发现，不同分子亚型的肿瘤在体细胞突变景观上存在显著差异，这为理解肾细胞癌的异质性提供了新的线索。
分子亚型的临床意义
研究揭示了肾细胞癌（RCC）的七个分子亚型，这些亚型在临床上具有显著不同的治疗反应和预后。特别是，T效应/增殖型（Cluster 4）、增殖型（Cluster 5）和snoRNA型（Cluster 7）在联合使用阿特珠单抗和贝伐珠单抗治疗时，与单独使用舒尼替尼相比，展现出了显著更好的治疗结果。这一发现为RCC的个体化治疗提供了新的视角，强调了分子亚型在临床决策中的重要性。
分子亚型与治疗反应的关联
研究中，特定分子亚型的患者在接受免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗时，显示出更高的客观缓解率和更长的无进展生存期（PFS）。例如，Cluster 4和5的患者在接受联合治疗时，中位PFS显著延长，HR分别为0.52和0.47。这表明，分子亚型可以作为预测患者对特定治疗方案反应的生物标志物。
分子亚型与基因表达模式的差异：
不同分子亚型的肿瘤在基因表达上呈现出独特的模式。血管生成型（Cluster 1和2）肿瘤高表达血管生成相关基因，如VEGFA，而细胞周期基因表达较低。相比之下，T效应/增殖型和增殖型（Cluster 4和5）则高表达细胞周期和合成代谢相关基因。这些基因表达模式的差异，为理解RCC的生物学特性和治疗反应提供了分子层面的解释。
分子亚型与体细胞突变谱的关联
研究还观察到，不同分子亚型的肿瘤具有不同的体细胞突变谱。例如，血管生成型（Cluster 2）中TP53和PTEN突变显著减少，而增殖型（Cluster 4和5）中PBRM1和VHL突变也显著减少。这些发现进一步证实了分子亚型在RCC异质性中的作用，并可能为开发针对特定分子亚型的靶向治疗提供线索。
分子亚型对临床试验设计的影响
该研究结果对临床试验设计具有重要影响。通过识别和验证分子亚型，可以更精确地将患者分配到最有可能受益的治疗组，从而提高临床试验的效率和成功率。此外，这些发现也为未来的治疗策略提供了方向，尤其是在联合免疫和靶向治疗方面。
讨论与总结
文章在讨论部分指出，尽管目前的分子亚型分类为理解肾细胞癌的生物学和治疗反应提供了新的视角，但要将这些发现转化为临床实践中的预测生物标志物，仍需进一步的研究和验证。此外，考虑到不同ICI+VEGF组合的机制差异，未来的研究需要更加细致地探索特定药物或药物组合的生物标志物。总之，这项研究强调了在肾细胞癌治疗中考虑肿瘤分子特征的重要性，并为未来的个性化治疗策略提供了科学基础。
参考文献
HAGE CHEHADE C, AGARWAL N. Molecular subtypes as potential biomarkers in renal cell carcinoma[J]. Cancer Cell. 2024, 42(5):736-738. doi:10.1016/j.ccell.2024.04.003
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