作者：康文文 韩贺东 王兆峰 张方 吕镗烽 宋勇
单位：南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 康文文, 韩贺东, 王兆峰, 等. 子宫内膜异位症相关复发性单侧血性胸腔积液1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(5) : 460-463. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231019-00249.
摘要
血性胸腔积液在临床工作中较为常见。我国指南指出，诊治过程中需重点排查常见疾病。通过临床病史、体格检查、实验室及影像学检查、胸膜活检或胸腔镜手术可明确胸腔积液的病因。本文报道1例罕见的病例：32岁女性，因右侧胸闷胸痛起病，先后就诊多家医院，诊治过程中反复出现单侧血性胸腔积液，且与月经周期有高度相关性，排查常见病因后，经胸腔镜病理活检明确诊断为胸腔子宫内膜异位症（TES）。该例患者接受了手术联合长期激素治疗的方案，随访中胸腔积液减少且无胸痛等不适。育龄期女性规律出现单侧血性胸腔积液，需要警惕TES的发生。
正文
血性胸腔积液的病因诊断在临床中是一个难题，常见于感染、结核、肿瘤、创伤、血液病、结缔组织病等。对于反复出现的单侧血性胸腔积液，一般通过胸腔积液实验室常规检测即可明确胸腔积液的性质。如果血性胸腔积液不能用常见病因解释，需综合患者的病史、临床表现、胸腔积液特征和病理结果等，排查少见或罕见病因［1］。有功能的子宫内膜异位到胸腔，包括肺实质、气道、胸膜和膈肌引起的一系列临床表现称为胸腔子宫内膜异位综合征（thoracic endometriosis syndrome，TES），临床罕见［2］。该病发病机制尚不明确，缺乏特异的症状及影像学特征。临床表现典型特点是与月经周期高度相关，通常出现在月经前24 h至月经后3 d，与反复的异位子宫内膜脱落有关。常见的临床表现有：气胸（73%）、血胸（14%）、咯血（7%）和肺结节（6%）［3, 4］。大多数TES病例发生在右胸（92%），这种右侧优先性可能与腹膜液优先通过右侧结肠旁沟流向右侧膈下空间有关［5］。本文报道1例罕见病例：32岁女性，因右侧胸闷胸痛就诊，反复出现右侧血性胸腔积液，最终通过胸腔镜病理活检明确诊断为TES，患者接受手术联合长期激素治疗后未出现病情复发。我们旨在通过该病例加深临床医生对月经周期相关复发性血性胸腔积液的认识，减少TES的延误诊断，减轻患者痛苦。临床资料 患者女，32岁，因“反复胸闷胸痛半年余，加重半个月”于2022年9月19日就诊于南京大学医学院附属金陵医院呼吸内科。2022年2月起患者无明显诱因下出现右侧胸闷胸痛，呈间歇性隐痛，卧位和吸气时加重，无发热、咳嗽咳痰、咯血、盗汗、关节肿痛、四肢水肿等不适。9月1日患者胸痛加重，外院胸部CT提示右侧少量胸腔积液，行诊断性胸腔穿刺见血性胸腔积液，胸腔积液宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）阴性，血液结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阴性。考虑胸腔积液伴肺部感染，给予经验性抗感染、止咳化痰等治疗，患者胸痛症状好转。9月17日复查超声仍提示右侧胸腔积液，遂收入院。患者既往体健，2022年9月1日超声诊断子宫肌瘤，家族史无特殊。已婚，配偶健康状况良好，性生活疼痛，怀孕失败。13岁初潮，月经周期为28 d，持续7 d，经期规律。患者25岁出现痛经，2021年12月起痛经较前加剧伴月经量增多。入院体检：体温36.5 ℃，脉搏88次/min，呼吸17次/min，血压120/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高175 cm，体重70 kg，体重指数 22.86 kg/m2。意识清楚，贫血貌，浅表淋巴结无肿大。右下肺呼吸音低，两肺呼吸音粗，心腹查体未见明显阳性体征。辅助检查：血液常规、血液生化：红细胞 3.63×1012个/L，血红蛋白（Hb）95 g/L，C反应蛋白 8.5 mg/L，总蛋白 68.8 g/L，白蛋白 35 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）173 U/L。凝血功能：D-二聚体 2.18 mg/L，纤维蛋白降解产物 6.5 mg/L。肿瘤标志物：糖类抗原125（CA125）133.4 U/ml，癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇酶（NSE）、糖类抗原19-9（CA19-9）、鳞状细胞癌抗原（SCC）均阴性。自身抗体：抗核抗体主要核型，核仁型（+），滴度1∶320；抗U1核糖核酸蛋白抗体（抗U1RNP抗体）阳性（+），抗线粒体抗体2型（AMA-M2）阳性（+），抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等正常。血液T-SPOT.TB、尿粪常规、甲状腺功能、新冠核酸检测未见异常。支气管镜下未见明显异常，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养未见细菌、涂片未检出抗酸杆菌、真菌GM试验阴性。9月20日胸部增强CT：右侧胸腔积液；右侧胸膜局限性增厚；肝周少量积液（图1A~1C）。子宫及附件超声：子宫多发性肌瘤；双侧卵巢旁不规则液性暗区；子宫前方囊性包块。肝胆胰脾门静脉超声：胆囊息肉。
图1 患者胸部CT检查结果，1A为2022年9月20日，可见右侧胸腔积液，右侧胸膜局限性增厚；1B为2022年9月23日右侧胸腔积液，与前次大致相仿；1C为2022年12月8日，可见右侧胸腔少许积液，较前部分吸收；1D为2023年1月11日，可见右侧胸腔积液伴右下肺局部萎陷，较2022年12月8日增多进展；1E为2023年2月21日，术后胸腔积液增多；1F为2023年8月17日右侧膈肌肿物切除术后，右侧胸腔少量积液，较前好转
图2 患者的组织病理学检测结果，2A和2D为怀疑“膈肌肿物”切除标本，可见囊壁样组织，局灶衬覆单层立方上皮，囊壁见小血管增生扩张，伴出血及多量急慢性炎细胞浸润，结合临床病史及免疫组化标记结果［Pax-8（囊壁衬覆上皮+），CD34（血管+）］，符合子宫内膜异位病灶改变；2B和2E为术中探查“肠系膜病灶”标本，可见纤维平滑肌组织增生，伴少量炎细胞浸润，局灶见少量复层立方上皮增生；2C和2F为右侧“胸腔积液”涂片，未找到癌细胞入院后治疗方案：9月21日行诊断性胸腔穿刺，结果提示淋巴细胞为主的血性渗出液，其中淋巴细胞百分数 97%，李凡他试验阳性（胸腔积液总蛋白 50 g/L、LDH 341 U/L；血液总蛋白 68.8 g/L、LDH 173 U/L），腺苷脱氨酶（ADA）17 U/L，CEA 0.23 μg/L，CA19-9 208.4 U/ml，CA24-2 24.09 U/ml；胸腔积液γ干扰素释放试验阴性；胸腔积液脱落细胞未检出肿瘤细胞（图2）。患者胸痛规律发生在月经起始后3~5 d，胸外科、妇产科、中医科及影像科等多学科会诊后，考虑患者胸腔积液为子宫内膜异位可能性大，建议患者下一次月经来时行胸膜活检或胸腔镜探查。患者明确表示拒绝，并在胸闷胸痛症状好转后出院。外院就诊：2022年10月20日患者因胸闷于外院查血常规示轻度贫血，炎症指标稍高，CA125 91.2 U/ml，血管紧张素转化酶阴性，人绒毛膜促性腺激素<0.2 U/L。自身抗体示AMA-M2弱阳性。细胞因子、体液免疫及细胞免疫未见明显异常。血液T-SPOT.TB、真菌G试验、真菌GM试验、隐球菌荚膜多糖抗原、病毒抗体及抗原阴性。痰涂片及培养、结核分枝杆菌及利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（Xpert MTB/RIF）阴性。10月21日胸腔闭式引流引出血性渗出液。胸腔积液涂片及培养、脱落细胞学、Xpert MTB/RIF、mNGS阴性。10月27日PET-CT：右侧胸腔积液伴右肺少许不张，两肺慢性炎症，心包少量积液（代谢均不高）；子宫肌瘤；盆腔积液。患者拒绝胸腔镜检查，症状好转后出院。2022年11月19日患者再次因胸闷至外院就诊，给予抗感染、引流胸腔积液等治疗，症状好转后出院。胸腔镜确诊及术后治疗：2022年12月10日患者于我院心胸外科行“胸腔镜下右侧膈肌肿物切除术、胸膜粘连松解术”。结合临床表现、“膈肌肿物”切除标本病理活检及免疫组化标记（Pax-8 囊壁衬覆上皮+，CD34血管+），符合子宫内膜异位病灶改变（图2A，2D）。12月12日复查胸片示胸腔积液减少，患者胸痛症状好转。2023年1月11日及2月21日复查胸部CT均提示右侧胸腔积液增多，考虑患者术后未治疗出现了胸腔积液复发（图1D，1E）。2023年2月27日患者于我院妇产科行“经腹多发性子宫肌瘤切除术、盆腔黏连分离术、肠系膜病灶活检术、宫腔镜下双侧输卵管通液术、宫腔镜下宫腔黏连切开术”，术中探查肠系膜表面可见直径约1 cm灰褐色质硬病灶，考虑为子宫内膜种植灶（图2B，2E）。术后，患者于月经前（3月2日、3月30日、4月27日）皮下注射3.75 mg亮丙瑞林缓释微球注射粉针，5月23日起调整为每日口服2 mg地诺孕素片。8月17日复查胸部CT提示右侧胸腔少量积液，较前（2023-02-21）好转（图1F）。讨论
子宫内膜异位症作为育龄期女性常见的妇科良性疾病之一，极具复发和侵袭性，约80%的病灶分布在盆腔，盆腔外的病灶占20%［6］。肺和胸膜子宫内膜异位症是一种非常少见的盆腔外子宫内膜异位症，被合称为TES［7］。在临床上发现育龄期女性反复出现单侧血性胸腔积液，排查常见疾病仍未能明确病因，需重点关注患者的临床表现与月经周期的关系、妇科病史、月经史及婚育史，以免漏诊。TES的诊断常被延误，需要呼吸内科、妇科、影像科及胸外科等多学科合作，研究表明从TES起病至明确诊断的中位时间达6个月［8］。确诊TES需要重点排除常见病因，与月经周期高度相关的临床表现是TES与其他疾病鉴别的关键点。一项纳入67例患者的研究表明TES的临床诊断阳性率为34.3%，这可能与TES的症状不明显或症状持续存在有关［8］。影像学检查在TES的诊断中发挥了重要作用，但其实用性存疑［9］。X线胸片和胸部CT对胸腔积液的检出较为敏感，可结合经期与非经期的影像对比来帮助病因诊断。MRI在诊断膈肌、胸膜和出血性病变方面优于CT［10, 11］。子宫内膜倾向于种植在肺外周，较少种植在肺实质和支气管，因此支气管镜检查的诊断作用有限［9］。累及膈肌的TES可通过胸腔镜确诊，VATS作为TES诊断的金标准可以直接可视化TES病变部位并获取病理组织［12］。月经期每日监测胸腔积液性状、引流量、血红蛋白等指标，若发现指标变化与月经期相关可提示TES。胸腔积液细胞学检查可能是诊断TES的一种简单微创且经济有效的方法，若胸腔积液细胞学镜下见子宫内膜间质和腺体，雌激素受体、孕激素受体、CD10、PAX8、IFITM1等免疫组织化学染色呈阳性，可支持TES的诊断［8，13, 14, 15, 16］。及时、准确的诊断是合理治疗的前提。胸腔积液的诊断重点及难点在于病因诊断，本例患者辗转多家医院，首次就诊至病理活检明确TES的诊断历时3个月（图3）。根据患者的病情和病程特点，分析总结经验如下：（1）对于不明原因血性胸腔积液，根据临床指南建议，首先应考虑感染、肿瘤、结核、结缔组织病等常见病。本例患者完善大量检查检验，包括多次病原体mNGS检测、自身抗体检查、PET-CT等，初步排除了胸腔积液常见病因；（2）在探究胸腔积液病因时，对于育龄期妇女，需要考虑月经史、生育史、妇产科疾病史等，这要求我们在临床工作中病史采集要全面、细致。本例患者正是因为发现了患者胸痛与月经周期高度相关的周期性规律，才将少见病因聚焦在TES上，最终通过胸腔镜病理明确诊断；（3）TES长期管理的重要性。TES经外科手术后仍然有复发的风险，因此，术后同样需要长期的药物治疗和管理。该例患者术后未行药物治疗，随访过程中再次出现胸腔积液，加用地诺孕素治疗后，胸腔积液消失；（4）对于有创操作，患者可能心存顾虑，需要我们做好及时、有效的医患沟通，缓解患者对有创操作的恐惧心理，以利于及早明确诊断。该例患者在就诊过程中多次拒绝胸腔镜检查，在一定程度上延误了诊断。
