胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的疾病之一，平均5年生存率不到10%。不幸的是，大多数患者在诊断时患有不可切除的局部晚期或转移性疾病。此外，化疗、手术和放疗等传统疗法并未被证明能显著提高生存率。
7月15日，Revolution Medicines公布其泛RAS抑制剂RMC-6236的1期临床试验数据结果。RMC-6236是一种RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，其活性、GTP结合态的突变型和野生型 RAS同型异构体具有广泛的治疗潜力。
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公布显示127例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的分析数据，结果显示：带有KRAS G12X与任何RAS突变患者缓解14周以上的客观缓解率（ORR）分别为20%和21%，疾病控制率（DCR）分别为87%和88%；20周以上带有KRAS G12X患者的客观缓解率（ORR）为27%，任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）为26%。
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这两类患者群体的中位总生存期未达到。
二线治疗KRAS G12X患者的中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，三线以上患者的中位无进展生存期（PFS）为4.2个月。
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关于RAS突变
在人类癌症最常见的致癌基因中，突变型RAS影响约19%的肿瘤。携带突变型RAS的肿瘤细胞更具侵袭性，因此，与无RAS突变的患者相比，突变型RAS的肿瘤患者预后更差，总生存期（OS）较短。其中KRAS是最常见的突变亚型，在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）、子宫内膜癌中占主导地位。
KRAS G12C抑制剂阿达格拉西获批结直肠癌
6月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准阿达格拉西(Krazati，adagrasib)加用西妥昔单抗治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗的KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者。
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在KRYSTAL-1的临床试验中，85%的患者病情得到控制。
疾病控制率高达90.9%！KRAS G12C抑制剂Glecirasib治疗结直肠癌
目前国内还有很多针对KRAS突变的临床试验，戈来雷塞（JAB-21822，Glecirasib）是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。2023年6月，在第二届JCA-AACR精准医学国际会议上公布了Glecirasib单药治疗和西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的临床结果。疾病控制率（DCR）高达90.9%，中位无进展生存期为半年。
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KRAS G12C抑制剂Glecirasib治疗非小细胞肺癌疾病控制率为86.3%
2024年4月30日，美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了JAB-21822治疗119例KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的II期临床数据结果，结果显示：客观缓解率（ORR）为47.9%，疾病控制率（DCR）为86.3%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位生存期（OS）超一年！
目前JAB-21822针对KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤的临床试验正在寻找患者，患者可通过参加临床试验来接受药物治疗。临床试验对于传统疗法无效或疗效较差的患者来说，可能带来新的希望和治疗机会，并能大大减轻家庭经济负担。
结语
多年来，KRAS突变一直被认为是最具挑战性的靶点之一，随着临床试验的不断深入，KRAS G12C抑制获得了令人鼓舞的结果。Glecirasib对KRAS G12C突变非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌以及其他实体瘤患者具有良好的耐受性和可管理的安全性，并显示出有希望的抗肿瘤活性。期待更多产品上市，为肿瘤患者带来更好的治疗选择。
参考资料
1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7031151/
2.Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers | Cancer Discovery | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)
3.https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8147792/
5.FDA grants accelerated approval to adagrasib with cetuximab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer | FDA
6.https://www.jacobiopharma.com/sites/default/files/2023_JCA_AACR_%20JAB-21822%20in%20CRC.pdf
7.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.36_suppl.468214
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