自噬是一种高度保守的分解代谢过程，在各种细胞应激条件下，细胞质物质会被回收利用，在能量或营养物质短缺的情况下，或在应对各种细胞毒性损伤时，可防止细胞损伤并促进细胞存活。自噬还负责清除聚集的蛋白质和受损的细胞器，在蛋白质和细胞器的质量控制中发挥着重要作用。自噬功能受损与包括癌症和神经退行性疾病在内的多种疾病有关，因此自噬是一个非常值得深入研究的过程。最近的研究强调，自噬不是随机的，而是有选择性的，因此在生物体水平上了解选择性的分子机制就变得更加重要。果蝇已被证明是研究选择性自噬的绝佳动物模型，因为自噬机制是高度保守的，但仍有许多问题有待探索。本综述将概述果蝇的自噬及其选择性。

自噬（Autophagy源自希腊语，意为 "self"（auto）和 "eating"（phagein），意为 "self-eating"）是真核细胞胞质中发生的一种细胞内高度保守的降解过程。它是一个高度调节的过程，可导致老化、受损或衰老成分（如蛋白质、细胞器和微生物）的降解。自噬有多种作用，包括在营养饥饿的情况下作为代谢物的回收机制、细胞平衡、潜在损伤衰老成分的周转以及预防感染和疾病。自噬主要有三种类型：大自噬 (macroautophagy)、伴侣-介导的自噬（chaper-one-mediated autophagy, CMA）和内体微自噬（endosomal microautophagy, eMi）。自噬功能障碍与多种疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、自身免疫和其他与衰老有关的损伤。

大自噬[常被称为自噬( autophagy )]是自噬最常见的类型，其特征是形成双膜结构自噬泡，随后延伸并包裹所选货物在自噬体中降解。随后自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，最终将货物 (cargo) 降解。调节大自噬的是一组核心的自噬基因，以下简称ATG ( Autophagy ) 基因。这些ATG基因最早在酵母中被发现，到目前为止已经鉴定出30多个ATG基因。这些不同的ATG基因从哺乳动物到果蝇(Drosophila melanogaster)在进化上高度保守，在不同的分子进程中发挥着重要作用。例如，Atg1参与大自噬的诱导和调控。选择性地靶向被降解的货物或者是降解大块细胞质物质的非选择性过程。自噬货物可以非常多样，包括线粒体(线粒体自噬)、聚集蛋白(聚集体自噬)、细胞内病原体(异噬)、脂滴(脂噬)和过氧化物酶体( pexophagy ) ( Gatica et al , 2018)。非选择性的大自噬由于大量细胞质内容物的隔离而降解更大的货物，因此需要通过Atg13和Atg17对Atg1激酶复合体进行额外的调控。

在已发现的参与多种类型自噬的ATG基因中，有一个亚组由大约18个已知基因组成。这些基因对于整个过程的启动、自噬体的形成以及与溶酶体的融合都是必需的。这些基因编码的蛋白质被称为 autophagic machinery proteins  (表1 )，根据其功能可以分为不同的组：

Atg1/ULK complex是调节自噬体形成的初始蛋白复合物。

PtdIns 3-Kinase（PtdIns3K）complex，在囊泡成核阶段发挥作用，参与将 PI3K 结合蛋白招募到 PAS（ Phagophore Assembly Site,  吞噬体组装位点）。

Atg9/Atg2/Atg18 是一个循环系统，其作用是在 Atg1 复合物在 PAS 组装后扩大吞噬体。

Atg5-Atg12 和 Atg8 这两个泛素样（ ubiquitin-like, Ubl）连接系统参与囊泡的扩张。

自噬体膜与液泡（或哺乳动物中的溶酶体）之间由 SNARE 介导的融合在时空上受 Rab GTPases 和其他蛋白质系缚因子的作用控制。因此，自噬体被释放到液泡（溶酶体）腔内，水解酶和蛋白酶的存在促进了大分子成分的降解，供细胞使用。

表1  Subgroups of core autophagy machinery proteins.

自噬通常是提供营养的一种反应，因此在饥饿时会被诱导，这是一个高度受控的过程。在哺乳动物中，Sirtuin-1（SIRT1）是实现自噬的必要条件，它能使转录因子 Forkhead box subgroup O3（FOXO3a）去乙酰化，从而激活许多自噬基因。在果蝇中，组蛋白去乙酰化酶 6（histone deacetylase 6, HDAC6）也被假定能诱导自噬，尤其是当蛋白酶体受损时。缺氧、感染、DNA 损伤和蛋白质聚集等其他应激源可通过上调自噬基因以及整合 NF-κB 和 p53 等多种信号通路诱导自噬。TOR（target of rapamycin）通路是自噬的核心调节因子，由 TORC1 和 TORC2 复合物组成。在营养充足的条件下，这些途径会抑制自噬的诱导，而在饥饿或使用 TOR 抑制剂（雷帕霉素）时，自噬会被诱导。自噬与细胞凋亡同时受到高度调控，一个发生在另一个之上，因此这两个途径共享机制。虽然这种调控尚未完全阐明，但在哺乳动物中，自噬诱导所必需的 Beclin-1 被认为受到细胞凋亡 Caspases 的负调控。在果蝇中，Beclin-1 的同源物是 Atg6，它是 Vps34 complex的主要成分，已被证明在饥饿诱导的自噬、内吞和蛋白质分泌中是必要的。最近，研究小组在果蝇体内发现了一种新型蛋白质，可控制饥饿条件下的自噬诱导，并将其命名为Zonda。此外，作为哺乳动物 STK38 激酶的果蝇同源物、Beclin-1 的新型互作因子的 Trc 蛋白也被鉴定为自噬的调节因子。Trc促进果蝇自噬体的形成，而敲除该蛋白会导致自噬诱导受损。因此，自噬受到多层次的精细控制，可通过多种内在和外在刺激诱导。

自噬体形成的第一步是一种被称为吞噬体或隔离膜的双膜结构。人们怀疑吞噬体膜主要来自内质网（ER）和/或高尔基体，但这一点仍不清楚。果蝇启动自噬的第一步是激活Atg1，属于由丝氨酸和苏氨酸激酶Atg1（哺乳动物 ULK1 的果蝇同源物）、Atg13、FIP200 和 Atg17 以及 Atg101 组成的蛋白激酶复合物。该复合物受 TORC1 信号调节。TORC1 调节 Atg13 的磷酸化状态，因此在营养丰富的条件下，Atg13 高度磷酸化，从而阻止蛋白激酶复合物的形成。在饥饿条件下，TORC1 受到抑制，因此诱导吞噬泡形成。尽管 Atg1 复合物的亚基 Atg101 在果蝇中的作用尚不十分清楚，但最近的一项研究表明，Atg101 功能丧失会导致饥饿条件下和基础自噬条件下的自噬受损。这导致包括选择性自噬衔接子 (selective autophagy adaptor) Ref(2)P 在内的蛋白质聚集体的积累。此外，操纵 Atg1 复合物的另一个成分 FIP200/Atg17 会导致饥饿诱导和发育自噬条件下的自噬受损。研究表明，Atg17 与 Atg1 复合物的其他成分（包括 Atg1、Atg13 和 Atg101）结合，并且也是体内 Atg1 激酶活性所必需的 。因此，在营养缺乏和应激条件下，自噬的诱导受到严格调控。这些蛋白复合物与作为膜源的囊泡和肌动蛋白细胞骨架一起，使吞噬泡得以扩张。果蝇膜蛋白 Ema 也可能对自噬体的生长至关重要，因为 Ema 突变体表现出自噬体尺寸减小，这可能起到为自噬提供高尔基体作为膜源的作用。吞噬泡组装的另一个重要调节器是脂质磷脂酰肌醇 3-磷酸酶 ( lipid phosphatidylinositol 3-phosphatase, PI3P) 复合物。PI3P 复合物由 III 类 PI3-kinase复合物合成，该复合物由 Atg6、Atg14、Vps34 和 Vps15 组成。当吞噬细胞围绕货物伸长时，Atg8a 的膜成分通过一个包含两个泛素样结合系统 (ubiquitin-like conjugation systems) 的复杂过程与吞噬细胞膜相结合，如下文将更详细地描述。

Zaffagnini G, Martens S. Mechanisms of Selective Autophagy. J Mol Biol. 2016 May 8;428(9 Pt A):1714-24. doi: 10.1016/j.jmb.2016.02.004IF: 5.6Q1. Epub 2016 Feb 12. PMID: 26876603; PMCID: PMC4871809.