华盛顿大学的研究人员设计出一种研究阿尔茨海默病的新方法，即将患者的皮肤细胞转化为神经元，模拟疾病特征，并根据遗传元素和早期干预提出新的治疗策略。

新方法利用患者来源的神经元有效模拟晚发性阿尔茨海默病并确定可能的治疗方法。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发明了一种技术，用于探索衰老对阿尔茨海默病发展的影响。这种新方法可以在实验室中研究衰老神经元，而无需进行脑活检，这可以增强对这种疾病的了解并带来新的治疗方法。

科学家们将从晚发性阿尔茨海默病患者身上提取的皮肤细胞转化为脑细胞，即神经元。晚发性阿尔茨海默病在几十年内逐渐发展，直到 65 岁或以上才开始出现症状。这些实验室衍生的神经元首次准确复制了这种痴呆症的特征，包括淀粉样蛋白β积聚、tau 蛋白沉积和神经元细胞死亡。

通过研究这些细胞，研究人员发现了细胞基因组中某些因素（称为逆转录转座因子，其活性会随着年龄增长而改变）与晚发性阿尔茨海默病的发生有关。研究结果提出了针对这些因素的新治疗策略。

该研究于 8 月 2 日发表在《科学》杂志上。

“散发性晚发型阿尔茨海默病是最常见的阿尔茨海默病类型，占病例的 95% 以上，”本文资深作者、发育生物学教授 Andrew Yoo 博士说：“由于该病的复杂性，包括衰老等各种风险因素，在实验室中进行研究非常困难。到目前为止，我们还没有办法捕捉衰老对细胞的影响，以研究晚发型阿尔茨海默病。”

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员开发出一种无需进行脑活检即可在实验室中研究老化神经元的方法，使他们能够准确地模拟衰老对晚发性阿尔茨海默病发展的影响。图中显示的是在实验室中生长的神经元（红色）之间淀粉样β斑块沉积（绿色）的 3D 重建图。这些神经元是从晚发性阿尔茨海默病患者的皮肤细胞转化而来的。图片来源：Andrew Yoo 和 Zhao Sun/华盛顿大学

到目前为止，阿尔茨海默病的动物研究必须集中于携带罕见基因突变的小鼠，这些基因突变已知会导致年轻人患上遗传性早发性阿尔茨海默病——这一策略有助于了解这种疾病，但与绝大多数散发性晚发性阿尔茨海默病患者的疾病发展不同。为了在实验室中更忠实地重现这种疾病，Yoo 的团队采用了一种称为细胞重编程的方法。

这种将活体患者皮肤细胞直接转化为神经元的方法，可以研究阿尔茨海默病对大脑的影响，而无需进行脑活检，而且可以保留患者年龄对神经元的影响。Yoo和他的同事开创了这种转化技术，他们使用称为 microRNA 的小RNA分子，过去的工作重点是了解亨廷顿氏病的发展——这是一种遗传性神经系统疾病，通常在成人时期出现症状。

在将皮肤细胞转化为脑细胞后，研究人员发现，新的神经元可以在薄凝胶层中生长，或自组装成小簇（称为球状体），模拟大脑的三维环境。研究人员比较了散发性、晚发性阿尔茨海默病患者、遗传性阿尔茨海默病患者和年龄相仿的健康人产生的神经元球状体。

阿尔茨海默病患者的球状体迅速形成了淀粉样β蛋白沉积和神经元之间的tau蛋白缠结。与炎症相关的基因也开始激活，然后神经元开始死亡，与患者脑部扫描中看到的情况相似。研究中来自年长健康捐赠者的球状体显示出一些淀粉样蛋白沉积，但比来自患者的少得多。年长健康球状体中的小淀粉样蛋白沉积证明该技术正在捕捉年龄的影响，并表明淀粉样β蛋白和tau蛋白的积累与衰老有关。这进一步表明，阿尔茨海默病过程使累积更加严重。

研究人员（包括第一作者、Yoo 实验室的研究员赵孙博士）发现，在疾病早期（神经元开始形成有毒的淀粉样β蛋白积聚之前）用干扰淀粉样β蛋白斑块形成的药物治疗晚发型阿尔茨海默病患者的球状体，可以显著减少淀粉样β蛋白沉积。但在后期时间点（已经存在一些积聚物之后）进行治疗，则没有效果或只能轻微减少后续的淀粉样β蛋白沉积。这些数据强调了及早发现和治疗该疾病的重要性。

该研究进一步发现，逆转录转座因子（跳跃到基因组不同位置的小DNA片段）在晚发性阿尔茨海默病的发展中发挥着作用。使用拉米夫定（也称为 3TC）这种可以抑制逆转录转座因子活性的抗逆转录病毒药物抑制此类“跳跃基因”产生了积极的影响：与用安慰剂治疗的相同球体相比，晚发性阿尔茨海默病患者的球体淀粉样蛋白 β 和 tau 缠结减少，神经元死亡减少。拉米夫定治疗对早发性遗传性阿尔茨海默病患者的球体没有有益影响，这证明与衰老相关的散发性晚发性阿尔茨海默病的发展与遗传性常染色体显性阿尔茨海默病相比具有不同的分子特征。

Yoo 表示：“在这些患者中，我们的新模型系统已确定与疾病过程相关的逆转录转座因子的作用。我们很高兴看到，我们可以通过抑制这些因子的药物治疗来减少损害。我们期待使用这个模型系统，为晚发性阿尔茨海默病开发新的个性化治疗干预措施。”

研究人员计划在未来的研究中使用包含多种脑细胞（包括神经元和神经胶质细胞）的球体。

参考文献：Zhao Sun、Ji-Sun Kwon、Yudong Ren、Shawei Chen、Courtney K. Walker、Xinguo Lu、Kitra Cates、Hande Karahan、Sanja Sviben、James AJ Fitzpatrick、Clarissa Valdez、Henry Houlden、Celeste M. Karch、Randall J. Bateman、Chihiro Sato、Steven J. Mennerick、Marc I. Diamond、Jungsu Kim、Rudolph E. Tanzi、David M. Holtzman 和 Andrew S. Yoo 撰写的“通过直接神经元重编程模拟晚发性阿尔茨海默病神经病理学”，2024 年 8 月 2 日，Science。DOI ：10.1126/ science.adl2992

该研究由法雷尔家庭基金会、治愈阿尔茨海默氏症基金会、Centene 公司、爱德华·马林克罗德、华盛顿大学神经基因组学和信息学中心、儿童探索研究所、巴恩斯犹太医院基金会和美国国立卫生研究院资助。

来源： 华盛顿大学医学院

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