机器学习极大地促进了计算蛋白质设计领域的发展。
蛇毒可导致瘫痪、组织损伤甚至死亡。
使用人工智能（AI）设计的蛋白质可以阻止眼镜蛇、蝰蛇和其他致命蛇类的毒液中毒素的致命作用。
人工智能设计的蛋白质可以成为新一代蛇咬伤疗法的基础。蛇咬伤每年导致约 10 万人死亡，而且治疗方法与一个世纪前大致相同。
这项研究于 1 月 15 日发表在《自然》杂志上，也展示了机器学习如何为计算蛋白质设计领域带来巨大推动力。过去需要数月或数年甚至不可能完成的挑战（例如设计一种新蛋白质来成功阻断另一种蛋白质）现在可以在几秒钟内完成。
科学家们正在利用人工智能来构想革命性的新蛋白质
“这很可怕，”加利福尼亚州拉霍亚市斯克里普斯研究所的免疫学家约瑟夫·贾丁说。“它从‘我们甚至做不到’变成了解决实际问题的概念验证工作。”
在世界许多地方，蛇咬伤是主要杀手，也是造成永久性残疾的原因。瑞士日内瓦的世界卫生组织将蛇咬伤列为最受重视的被忽视的热带疾病，与登革热和狂犬病等疾病并列。
然而，一个多世纪以来，治疗方法几乎没有什么变化——大多数治疗方法都是基于从用蛇毒免疫的马和羊的血清中提取的抗体。哥斯达黎加大学圣何塞克洛多米罗皮卡多研究所的毒理学家何塞·玛丽亚·古铁雷斯指出，这些抗蛇毒血清的安全性和有效性各不相同，必须由经过培训的工作人员在卫生诊所注射，这限制了它们的有效性。
三倍剂量的毒素
2022 年底，华盛顿大学西雅图分校的计算生物物理学家戴维·贝克 (David Baker)的实验室推出了一款名为 RFdiffusion 的改变游戏规则的蛋白质设计程序，但他当时并没有考虑开发蛇咬治疗药物。该程序受到 DALL-E 和 Midjourney 等图像生成 AI 工具的启发，被证明擅长设计与目标蛋白质（包括与癌症和自身免疫性疾病相关的蛋白质）紧密结合的小蛋白质。
贝克实验室的生物化学家苏珊娜·巴斯克斯·托雷斯 (Susana Vázquez Torres) 对治疗被忽视的疾病很感兴趣，她想知道 RFdiffusion 是否有助于改善蛇咬伤治疗。蛇毒由各种蛋白质毒素组成，会导致瘫痪和组织损伤。
人工智能构想出大量新蛋白质。它们真的有用吗？
巴斯克斯·托雷斯 (Vázquez Torres)、贝克 (Baker) 和他们的同事利用 RFdiffusion 设计了“微型粘合剂”，可以识别眼镜蛇科（包括眼镜蛇、曼巴蛇和蝰蛇）所制造的三种毒素的关键区域。
研究人员在每种设计中筛选了几十种蛋白质后，就发现了能够与蛇毒毒素紧密结合的微型结合剂（“这太疯狂了”，Vázquez Torres 说道）。在实验室培养的细胞中进行的进一步实验表明，微型结合剂可以中和毒液成分的作用——这些成分针对肌肉和神经细胞中的神经递质，以及导致组织损伤的神经递质。
当研究人员将针对神经递质的微型结合剂与目标毒素预先混合，并向小鼠注射致命剂量的毒素时，这些动物得到了充分保护。在更好地模拟蛇咬伤的实验中，研究人员在动物注射致命毒素剂量 15 分钟后注射了相同的两种微型结合剂，但所有动物仍然幸存下来。“这可能是我职业生涯中迄今为止最酷的实验结果，”Vázquez Torres 说。
潜在的生命线
“这些抗蛇毒血清是粘合剂设计的绝佳案例。他们的做法非常聪明，”瑞士洛桑联邦理工学院的结构生物学家 Martin Pacesa 说。
诺贝尔化学奖授予预测蛋白质结构的 AlphaFold AI 开发者
科学家表示，人工智能设计的蛋白质要转化为有效的蛇咬治疗药物还需要很长时间，但它们有几个优点。实验室设计的微型粘合剂往往非常稳定，因此使用它们的治疗可能不需要冷藏——不像现有的抗蛇毒血清和正在开发的更有效的单克隆抗体蛇咬治疗药物。它们还可以利用工业发酵罐中的细菌以低成本大量生产。
然而，Vázquez Torres 和她的同事们瞄准的毒素只是眼镜蛇和其他眼镜蛇毒液中的几种成分。Jardine 说，有效的抗蛇毒血清还需要阻断一类称为磷脂酶的毒素。Vázquez Torres 设想，有用的抗蛇毒血清应该是微型粘合剂的混合物，其成分根据使用地区发现的毒蛇而有所不同。
贝克的团队正在探索如何将人工智能设计的抗蛇毒血清应用于临床。他的团队在吸引投资以应用蛋白质设计来治疗癌症和自身免疫性疾病等疾病方面没有遇到什么困难——贝克共同创立的一家公司去年筹集了 10 亿美元。但这种资金无法用于对抗被忽视的疾病。“对于与传染病或发展中国家疾病（如蛇咬伤）有关的任何研究，前进的道路都更加艰难，”贝克说。
