乳腺癌已成为威胁女性健康的“头号杀手”，其发病率在近几年呈逐年递增之势，且年轻化趋势显著。研究发现，在乳腺癌患者中，约有20~30%的患者存在HER-2过表达，即为HER-2阳性乳腺癌[1]。那么，到底什么是HER-2阳性乳腺癌？HER-2阳性是怎么检测的？HER-2阳性乳腺癌的特点又是什么呢？
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HER-2阳性乳腺癌中的HER-2到底是什么？
HER2阳性乳腺癌，曾被称为“粉红丝带上的黑蝴蝶”，因其过度表达的HER-2蛋白会刺激癌细胞疯狂生长和增殖，从而导致疾病进展非常迅速，犹如一只预示着不祥的黑蝴蝶一般，肆意播撒着有毒的粉末，给乳腺癌患者的生命带来了极大的威胁。
那么，到底什么是HER-2阳性乳腺癌呢？我们首先来认识一下“HER-2”的真面目。早在1987年，Dennis J. Slamon教授等人在《科学》杂志上发表了重要研究成果，他们发现有20%~30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达[1]。从那时起，HER-2阳性乳腺癌就成为独立的分类。
图 1.80年代的Dennis J. Slamon教授[6]
HER-2的中文名为“人表皮生长因子受体2”，该基因位于17号染色体，主要编码HER-2蛋白，在乳腺癌的形成、发展过程中起着重要作用。HER-2蛋白在细胞增殖、分化、血管生成等过程中发挥重要作用，部分正常细胞的表面也有HER-2的少量表达。HER-2蛋白的高表达可加速细胞分裂，使其增殖、分化过程失衡，最终转变为癌细胞。
HER-2阳性乳腺癌一般侵袭力强，恶性程度高，易发生转移和复发。因此，建议所有乳腺癌患者应尽早进行HER-2检测，以确定HER-2状态。
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乳腺癌HER-2阳性是怎么检测的？
目前，乳腺癌HER-2的检测有两种方法，分别为蛋白水平检测和基因水平检测[2]。蛋白水平检测是采用免疫组织化学（IHC）法检测乳腺组织HER-2蛋白。其优点是快速简便，标本可长期保留。
基因水平检测是采用原位杂交（ISH）法检测HER-2基因扩增水平，包括荧光ISH（FISH）和色素ISH（CISH），国内常用的是FISH法。优点是敏感性高、准确性高、重复性好，缺点是技术复杂，成本高。
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怎样判断是否属于HER-2阳性乳腺癌？
乳腺癌患者在病理报告中可以找到HER-2这个指标，在这个指标旁边一般会有数字或者符号，分为0或者（-）、1+、2+、3+这几种情况。这就是通过“免疫组织化学法”检测的结果，数字越大，表示肿瘤的HER-2蛋白表达量越高。其中0代表HER-2阴性，1+为HER-2低表达，3+为HER-2阳性。
而当我们的结果显示为2+时，情况比较特殊，需要通过FISH检测来做进一步的判断，看看HER-2基因是否存在扩增。如果FISH检测结果显示HER-2是扩增的，那就属于HER-2阳性，如果是阴性的，就属于HER-2低表达[2]。
根据分子生物学特征，乳腺癌的分型如下[3]：
注：ER，雌激素受体；PR，孕激素受体；Ki-67，增殖相关抗原；+，表示阳性；－，表示阴性。
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HER-2阳性乳腺癌为什么要进行抗HER-2治疗？治疗药物有哪些？
HER2是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标[4]。在靶向药物还没有出现时，HER-2阳性乳腺癌往往存在预后不佳，且更容易复发的情况，曾被称为“最为凶险的乳腺癌”。
为了对付HER-2，研究人员开始想办法制造药物，针对性的打击HER-2位点，这就是靶向治疗。随着靶向药物的面世，大大削弱了HER-2阳性乳腺癌的危害性，有效提高了HER-2阳性乳腺癌患者的生存质量。抗 HER-2靶向治疗成为HER-2阳性乳腺癌的重要治疗手段。
可谓是，“成也萧何，败也萧何”，HER-2——这只停留在粉红丝带上的黑蝴蝶，恰恰也成为了克制癌症恶魔的关键。
目前，抗HER-2靶向治疗药物可分为三大类：单克隆抗体 、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）[5]。
单克隆抗体类药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等。以曲妥珠单抗为例，作为第一个靶向HER-2的人源化单克隆抗体，它能够选择性的精准作用于细胞表面的HER-2位点，使其生长信号被阻断，抑制肿瘤细胞的增殖，此外还能启动细胞毒作用，诱导肿瘤细胞的死亡。曲妥珠单抗的应用彻底改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后局面，并且影响了此后乳腺癌的诊治模式。
小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI类药物），如拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼等，和曲妥珠单抗作用于细胞表面不同，TKI可以穿过肿瘤细胞膜作用于肿瘤细胞内特殊位点，从而抑制肿瘤细胞的生长，起到抗癌作用。抗体偶联药物，即ADC类药物，这是目前研究的热点，其作用机制是以单抗为载体将细胞毒性药物为精准高效地运输到目标肿瘤细胞内，进而发挥抗肿瘤的作用，比如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、DS-8201（T-Dxd）等。
总之，随着精准医学时代的到来，HER-2阳性乳腺癌诊疗取得了长足的发展，HER-2检测技术的不断完善为抗HER-2治疗提供了坚实的基础，抗HER-2靶向药物的应用以及临床研究的进展也为患者提供了更多的治疗选择。因此，HER-2阳性乳腺癌其实并没有那么可怕，面对HER-2阳性乳腺癌，我们并不是束手无策。积极配合医生，规范化治疗，保持愉快的心情，再加上良好的营养支持，坚持锻炼、健康生活，HER-2阳性乳腺癌患者长期生存大有希望！
参考文献
[1] Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987 Jan 9;235(4785):177-82.
[2] 《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》编写组. 乳腺癌HER2检测指南（2019版） [J] . 中华病理学杂志,2019,48 (3): 169-175.
[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022.北京：人民卫生出版社，2022.
[4] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2021, 31(10):954-1040.
[5] 刘滨，李健斌，江泽飞．乳腺癌抗HER2靶向治疗20年历程[J/OL]．中华外科杂志，2022，61.
[6] http://youtu.be/QFXVprOlu84
责任编辑：研小茜
排版编辑：Awa
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