本文来源：药物不良反应杂志, 2024,26(3) : 129-132. 本文作者：蔡晧东 目前，对于老药尚没有明确的定义，一般认为是上市时间较早，在临床使用多年，且被医药工作者和公众所了解的药品，如青霉素、对乙酰氨基酚等。但是，老药的安全性我们真的都清楚吗？2019年4月30日，美国FDA对3种常用睡眠药右佐匹克隆、扎来普隆和唑吡坦发出了黑框警告，66例患者服用这3种非苯二氮类催眠药发生无意识活动而导致严重受伤或死亡。这3种药在美国上市至少12年，在临床已广泛使用。Solotke等对2008—2015年美国FDA发布黑框警告药物的回顾性研究结果显示，1992年以前获批的老药占比最高，为37%（74/200）。在国内，氯化钾注射液、头孢呋辛和阿托伐他汀都是上市至少15年的老药了，但这3种药在全国临床安全用药监测网年度报告中已连续5年排名在用药错误涉及药品的前10位。老药，尤其是20世纪上市的药物，因其上市前的研究可能没有现在规范，而其应用的人群可能更广泛，更多地涉及特殊人群，适应证的范围更广，疗程更长，因此对其安全性问题更应予以关注。 1　老药的安全性新问题 许多老药的不良反应是在上市许多年以后才被发现的。安乃近是氨基比林和亚硫酸钠的复合剂型，有解热镇痛作用，在20世纪是一种被广泛应用的退热药。但上市后再评价发现安乃近有较多的不良反应，其中血液毒性的发生率为0.79%~0.86%，死亡率0.57%。1977年美国FDA正式禁用安乃近，随后菲律宾、澳大利亚、挪威、日本等30多个国家也相继开始限用和禁用该药，2020年我国宣布停止使用安乃近注射液，对安乃近片剂修改说明书。 老药新用也可能因为适应证的改变出现新的不良反应。20世纪60年代初，沙利度胺因"反应停事件"被撤出市场；60年代中期，因发现沙利度胺能有效治疗麻风结节红斑而再次进入临床。随着沙利度胺的再上市，其免疫调节、抗炎和抗血管增生等作用被发现，并被用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生不良综合征、急性粒细胞白血病、皮肤红斑狼疮、白塞病等多种疾病。然而，一些严重的不良反应如末梢神经病、血栓形成、血细胞减少和肝损伤也逐渐被发现。 也有一些老药的不良反应可能现在还不十分清楚，例如张叶金等报道的呋喃唑酮相关间质性肺疾病。呋喃唑酮又名痢特灵，以前主要用于治疗痢疾和感染性腹泻，由于该药可引起周围神经病，且有新型抗菌药物的出现，国外已很少使用。但呋喃唑酮有较强的抗幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）作用，在我国因HP对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率较高，而对呋喃唑酮耐药率低，因此呋喃唑酮被《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》推荐用于耐药或难治性HP感染。近年来因呋喃唑酮的使用率增加，以往未被认识到的呋喃唑酮相关间质性肺病报道增多，但临床上对其可能还了解甚少。 2　老药在特殊人群应用的安全性 药物在上市前的研究中样本量较少，研究对象选择范围较窄，妊娠妇女、儿童、老年人和有心、肺、肝、肾等主要脏器基础疾病的患者常被排除在外。人与动物有很大差异，上市前动物实验的数据不能完全反映药物对人体的作用。如沙利度胺，在上市前动物实验中并未发现其胚胎毒性，但上市后用于治疗妊娠期呕吐导致了震惊全球的短肢畸形事件。后来的研究发现，实验大鼠体内缺少一种将沙利度胺转化成有害异构体的酶，因此不会引起大鼠的胎儿畸形。 药物上市后可能被广泛应用于各种不同人群，或需长期应用。托吡酯和丙戊酸钠都是治疗癫痫的老药。2023年9月，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）药物警戒风险评估委员会对托吡酯近期的一些研究数据进行了审查，结果显示，与未服用抗癫痫药物的母亲所生子女相比，妊娠期服用托吡酯的母亲所生子女出现神经发育障碍的风险可能高出2~3倍，尤其是罹患孤独症、智力障碍和多动症的风险；在妊娠期服用托吡酯的母亲所生子女中，出生缺陷和出生后低体重发生率均明显高于未服用托吡酯母亲所生子女[（4%~9%）比（1%~3%），18%比5%]。为此，EMA提出了新措施对托吡酯的使用进行限制，以避免妊娠期托吡酯暴露。此前不久，新西兰药品和医疗器械安全管理局也因一项回顾性研究中发现丙戊酸钠的精子毒性导致后代神经发育障碍风险增加而发布新的安全性信息，建议父亲在准备生育至少3个月内避免服用丙戊酸钠。唑吡坦是一种安眠药，在美国获批的时间是1992年，上市多年后发现女性对该药的代谢明显减慢，2013年美国FDA发布药物安全性通告，要求女性患者服用剂量减半，且用药次日避免开车。 老药在特殊人群中常存在超说明书用药的问题。例如钙离子通道阻滞剂和前列腺素合成酶抑制剂用于早产均属于超说明书用药，但已被相关指南推荐使用，然而其安全性仍是临床关注的焦点。因此，老药在特殊人群中用药安全性问题还需要临床不断去探索。国外有一些学术团体为了监测药物上市后在特殊人群中应用的安全性，建立了某些特殊人群用药登记处，例如抗逆转录病毒妊娠登记处（https：//www.apregistry.com/），其收集了1989年以来各国上报的妊娠妇女使用抗逆转录病毒药物的安全数据，每半年发布1期安全报告，供临床参考。 3　老药不良反应的发生机制研究需加强 许多老药的不良反应发生机制目前尚不十分清楚，例如万古霉素致肾损伤和糖皮质激素致股骨头坏死。 万古霉素是已问世半个多世纪的老药，近年来引起医院感染的革兰阳性菌（尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的比例升高，万古霉素的使用率增加，其相关肾损伤也引起临床关注。尽管已有多项研究报道了万古霉素致肾损伤的发病机制包括氧化应激、自噬和万古霉素相关管型的形成等，但其确切机制尚不清楚。潘坤明等一项纳入139篇文献的万古霉素相关急性肾损伤文献计量学研究发现，有关万古霉素相关肾损伤机制的研究很少，文献的主要类型是临床研究和个案报道，提示应加强万古霉素肾损伤的机制研究。 糖皮质激素致股骨头坏死的研究一直是全球的热点。Lu等糖皮质激素相关股骨头坏死30年全球研究趋势的文献计量学分析结果显示，近年来相关研究数量呈上升趋势，作者认为这可能与近年来免疫相关损伤发病率的上升、新型冠状病毒感染的流行导致糖皮质激素应用增多有关；其中中国研究的影响力最大，发文量最多[63%（494/780）]，总被引频次为16 820次，H指数最高[59（59篇文献被引用至少59次）]。糖皮质激素相关股骨头坏死发病机制的研究重点以往主要为缺血性坏死机制，随着时间的推移，近10年来已逐渐转移到细胞凋亡和氧化应激等，提示其发病机制目前仍不明确。 4　老药不良反应的诊断和防治 老药应用人群较广，其不良反应在临床较为常见，但大多数药物不良反应的诊断依靠排除法，缺乏特异性诊断的生物标记物；大多数不良反应尚无有效的预防措施，发生后亦无特异性治疗方法。对于药物性肝损伤，目前仅有少数药物导致的肝损伤有特异性治疗方法，如乙酰半胱氨酸是治疗对乙酰氨基酚所致肝损伤的有效药物，肉碱（carnitine）可用于治疗丙戊酸钠所致肝损伤，而其他药物所致肝损伤尚无特异性治疗方法。多黏菌素B是20世纪50年代上市的老药，近年来，随着多重耐药革兰阴性菌引起严重感染的增多，多黏菌素B的临床应用也相应增多。随着新型冠状病毒肺炎流行期间武汉2位医师皮肤黑变事件的出现，多黏菌素B相关皮肤色素沉着受到广泛关注，但除了停药或减少剂量外，目前尚无有效的防治措施。 一些老药的说明书中不良反应项内容尚待进一步完善。衣巧艳等《基于中国山东省药品不良反应监测中心和美国FDA不良事件报告系统数据库的注射用砷剂心脏毒性风险信号挖掘》一文通过比较美国和我国山东省药物不良反应监测数据库中砷剂心脏毒性的数据和两国的药品说明书，提示我国砷制剂的说明书中不良反应项关于心脏毒性的相关内容应进一步完善。许多临床用药的安全性问题尚缺乏规范的诊治指南。例如甲状腺功能亢进（甲亢）患者的肝损伤可能是甲亢疾病本身所致，也可能是治疗甲亢药物所致，其诊治是临床中的一个难题，目前尚缺乏规范的专家共识和指南。 总之，在当今新药大量上市的年代，新药的安全性需要关注，但老药的安全性也不容忽视，对老药新出现的不良反应需加强监管和防范，对很多未知、未解问题需加强研究，以保障患者的用药安全。 本文编辑：孟艳