越来越多的研究表明，细胞代谢 —— 提供能量和建筑材料的化学反应 —— 在生命的最初阶段起着至关重要的作用，但却被忽视了。
我们每个人都是从一个单细胞开始生命的。为了发育成一个复杂的多细胞生物，细胞必须分裂，然后这些细胞必须再次分裂，然后这些干细胞开始分化成不同的类型，在我们体内有不同的命运。在第一周，我们的细胞到达它们的第一个转折点：它们必须变成胎盘或胚胎。然后，在发育中的胚胎中，细胞形成三个主要层 —— 外胚层、中胚层和内胚层 —— 随着时间的推移，它们变成皮肤、神经元、心脏、肠道等等。
这些决定细胞命运的因素 —— 它们将成为何种特化细胞 —— 在胚胎发育的各个阶段发生。因为每一种细胞类型都有一种基因活动的特征模式，科学家们假设细胞的决定是由基因决定的：具体来说，基因网络相互开启和关闭，启动一个级联，以正确的顺序形成正确类型的细胞。
但基因并不是故事的全部。新的研究表明，细胞代谢 —— 细胞内为生长提供能量和物质的化学反应 —— 在指导细胞命运方面发挥着重要的、未被充分认识的作用。
哥本哈根大学的发育生物学家Jan Żylicz说：“代谢不仅仅是干细胞，尤其是胚胎干细胞的内务处理。”“这是调节决策过程的关键途径。”
细胞在其剧烈的生化活动过程中，不仅产生能量，而且还合成代谢物：氨基酸、核苷酸、碳水化合物和脂类等分子生物学的组成部分。在过去的十年或二十年里，随着更好的测量细胞代谢物的方法的发展，人们对这些小分子调节基因活动的各种方式，特别是细胞的命运和发育产生了浓厚的兴趣。现在，研究表明，它们的存在与否 —— 可能受到环境和饮食等外部因素的影响 —— 可以决定细胞的命运，进而决定胚胎的发育。
耶鲁大学的发育生物学家Berna Sozen说：“除了生物能量学，这些代谢的副产品也用于调节专门的程序，”比如细胞分化和胚胎三层的形成。他最近在《自然》杂志上发表了一项研究，展示了葡萄糖代谢如何影响胚胎发育的早期阶段。“可能性是如此令人兴奋。它真的改变了我们对发育生物学的看法，改变了我们对自己生命起源的看法。”
传统上，科学家们认为，细胞成为特定类型所需的所有指令都编码在其DNA中。犹他大学（University of Utah）的生物化学家贾里德·鲁特（Jared Rutter）说，在这种情况下，当干细胞分化时，部分执行过程涉及到开启编码这种细胞代谢的基因。但现在的研究表明，这种操作可以反向进行：细胞测试其环境中是否含有这些物质。如果它不能进行新陈代谢，那么它就不会变成那种细胞类型，尽管有分化的信号。“这是我对新陈代谢如何影响事物的思考的一次革命，”鲁特说。
这项工作推翻了关于基因在发育过程中完全占主导地位的假设，并帮助我们了解导致胚胎存活、细胞死亡甚至癌症的因素。
“几乎任何问题都摆在桌面上，”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症生物学家莉迪亚·芬利说。“新陈代谢和发育领域现在真的在发展，这非常令人兴奋，因为现在还很早。”
早期的信号
新陈代谢如何驱动细胞分化的最引人注目的例子之一来自一种不起眼的黏菌。当盘基网柄菌在其环境中有足够的营养时，它会作为一组单细胞愉快地生长和分裂。但当食物干涸时，就会发生变化：单个细胞聚集并形成一种多细胞蛞蝓，它作为一个整体爬行并形成子实体进行繁殖。虽然食物供应是这一变化的明显触发因素，但直到最近，还没有人知道它是如何在分子水平上从单细胞转变为多细胞的 —— 这是一种细胞命运的形式。
四年前，免疫学家埃里卡·皮尔斯（Erika Pearce）和她在约翰霍普金斯大学研究细胞代谢的团队发现了这种转换是如何被代谢驱动的。在饥饿条件下，盘基网柄菌线粒体会产生大量活性氧 —— 一种小而不稳定的分子，可以破坏蛋白质和DNA，也可以作为信号分子。为了保护自己免受线粒体的伤害，细胞产生一种叫做谷胱甘肽的抗氧化剂。
谷胱甘肽不是凭空产生的：它需要营养物质硫。饥饿的黏菌细胞将其所有的硫转移到生产谷胱甘肽中。这意味着没有硫来构建铁硫复合物，没有这种复合物细胞就不能产生新的线粒体。因此，黏菌“别无选择，只能变成多细胞的，”皮尔斯说。它不能再自己生长和传播了，所以它形成了一个鼻涕虫，开始寻找食物。
皮尔斯说：“新陈代谢驱动了整个表型，无论你是否有食物，这可能仍然是最基本的驱动力。”“我们的每一个细胞都可能受到这种影响。”
这一发现表明，细胞的代谢状态可以触发信号级联反应，从而完全改变生物体的形态和行为。然而，了解细胞代谢如何在比黏菌更复杂的生物体中转化为发育信号需要几十年的工作。
早在20世纪90年代，生物学家纳夫迪普·钱德尔还是一名研究生，研究一种名为细胞色素c氧化酶的线粒体酶。“我是一个非常自信的年轻人，认为我知道细胞色素C氧化酶的作用：它从细胞色素C中获取电子并将其提供给氧气，”他说 —— 这是线粒体以三磷酸腺苷（ATP）形式产生细胞能量过程的关键部分。但令人惊讶的是，1996年，研究人员发现，如果细胞色素c从线粒体中释放出来，它会引发一系列信号，从而引发细胞死亡 —— 这也是一种细胞命运决定。
钱德尔说：“所以它（细胞色素C）还有第二个功能，你可以称之为兼职功能。”这是线粒体不仅仅提供ATP的第一个线索：它们还影响细胞的决策。钱德尔现在是西北大学范伯格医学院的一名线粒体生物学家，从那时起就一直致力于阐明线粒体信号。
十多年前，他在研究人类干细胞时发现，一种关键的线粒体酶发生突变，阻止了细胞分化成脂肪细胞。2013年，他的实验室表明，线粒体产生的活性氧是小鼠皮肤发育的必要信号。然后，在2023年发表在《自然》杂志上的一项实验中，他和他的团队再次发现，如果没有健康、功能正常的线粒体，细胞特化就不可能发生。在小鼠模型中，线粒体有缺陷的干细胞释放出应激反应 —— 激活细胞核中应激反应基因的分子信号级联 —— 然后细胞停滞不前，无法成为肺细胞。老鼠的肺未能发育，最终死亡。
钱德尔总结说，当线粒体遇到代谢问题时，应激反应是向细胞核发出的停止发育的紧急信息。
“当我们开始这些实验时，大多数人会说，‘哦，天哪，多么愚蠢的实验，你会得到死细胞，’”他说。“但是等一下。我们还没有看到。我们看到了特定的缺陷 —— 缺陷是（细胞）没有分化。我觉得这很酷。”
在过去的几年里，其他研究项目独立地将线粒体的紧急应激反应与细胞分化失败联系起来。例如，在果蝇中，组织子集中代谢酶的缺陷会引发应激反应，从而停止整个动物的生长和发育（打开新标签）。通过基因阻断应激反应，研究人员逆转了这种效应。
最近，在2025年2月的《科学》杂志上，密歇根大学的内分泌学家Scott Soleimanpour发现，在线粒体有缺陷的老鼠体内，β细胞（产生胰岛素的特殊细胞）正在去分化 —— 失去它们作为β细胞的身份，恢复到一种更不成熟的状态。通过抑制应激反应，他的团队可以让β细胞重新分化，就像钱德尔抑制小鼠的应激反应可以恢复小鼠的肺细胞一样。
研究人员已经知道，处于压力下的线粒体可以向细胞的其他部分发送信号。这些研究有助于澄清这一信息。领导果蝇研究的印第安纳大学遗传学家杰森·田纳西（Jason Tennessen）说：“这种动物知道代谢水平出了问题，于是它释放信号来减缓发育。”
这项研究颠覆了田纳西对遗传和新陈代谢之间关系的看法。他说：“不要认为基因表达网络只是碰巧与新陈代谢相互作用，实际上是新陈代谢推动了[发育决策]，而基因表达网络是实现这一目标的工具。”
细胞代谢是发育过程中不可缺少的一部分，这一观点并非异想天开。在生物学的另一个领域 —— 表观遗传学中，研究人员已经详细描述了代谢物开启和关闭基因的过程。但他们需要发育生物学家的工作来把更多的点联系起来。
代谢核
人体内几乎所有不同类型的细胞 —— 肝细胞、心脏细胞、皮肤细胞、β细胞等等 —— 在细胞核中都含有相同的基因组。它们的区别在于基因活动是如何被调节的。在每一种细胞类型中，一组不同的基因被表达出来，以制造蛋白质和RNA，使它们在成熟的身体中发挥各自的作用。
在过去的几十年里，研究这一过程的表观遗传学家已经阐明了一个复杂的系统，蛋白质和酶通过这个系统激活或抑制某些基因。每个细胞中几米长的DNA链都缠绕在一种叫做组蛋白的蛋白质上。在特定酶的帮助下，科学家称之为“化学修饰”或“表观遗传标记”的分子附着在组蛋白上，导致DNA解开，暴露出不同的基因进行激活。因此，这些修饰可以激活一些基因，使其他基因失活，从而影响细胞中的生化过程，从而影响细胞的功能。
“那些修饰（组蛋白）和修饰基因表达的化学修饰 —— 它们是代谢物，仅此而已，”癌症生物学家芬利说。“化学修饰本身就是代谢物，它们的去除依赖于代谢物。”
15年前，当Kathryn Wellen还是一名研究癌细胞的博士后时，她发现组蛋白上的表观遗传标记会随着营养物质的存在而改变。当食物充足时，线粒体产生一种叫做乙酰辅酶a的代谢物。它通过大孔扩散到基因组所在的细胞核中。在那里，酶将代谢物分解成被称为乙酰基的表观遗传标记，并将它们放在组蛋白上以激活一组基因。然而，当细胞处于饥饿状态时，酶会剥离乙酰基。其中一些乙酰基被转化为乙酰辅酶a并被消耗为能量，而另一些则被循环利用以激活一组不同的基因。
很明显，细胞核中有很多代谢活动。Wellen想知道细胞核是否有自己独特的新陈代谢，因此可以被认为是一个“代谢室”。Wellen和其他研究人员与天普大学Lewis Katz医学院的生物化学家Nate Snyder合作，开发了测量细胞不同部位代谢物的新方法，并发现细胞核的代谢活动与其他地方发生的活动并不相同。
“虽然这听起来很明显，但事实并非如此，”Wellen说。细胞核的代谢活动是特定于该隔室的功能，包括表观遗传活动。“有很多代谢酶实际上在细胞核中，并在细胞核中受到动态调节，”Wellen伦说，他现在是宾夕法尼亚大学一个实验室的负责人。“我们发现这一点真的很兴奋。”
细胞核作为代谢室的观点是理解代谢如何影响胚胎发育的基础。在早期胚胎细胞中，当发育决定决定细胞变成外胚层、中胚层和内胚层时，组蛋白上的所有表观遗传标记都被重新定位。它们可以被移除、添加和重新定位，以激活某些基因，抑制其他基因。
“有趣的是，所有这些都与细胞核中代谢酶的大量积累有关，”发育生物学家Żylicz说。这些酶制造分子，然后激活其他酶，在细胞生长、分裂和承担不同命运的过程中去除表观遗传标记，并留下新的标记。
在人类发育的早期，胚胎是一个细胞球。外面的细胞形成胎盘；内部的细胞形成胚胎。这两种细胞的主要区别在于代谢基因的活性。最近，Żylicz的研究小组确定了这些细胞在α -酮戊二酸（一种经过充分研究的代谢物）中的差异，并表明代谢物加速了干细胞向将成为胎盘的细胞的分化（打开新标签）。
α -酮戊二酸不仅控制干细胞的分化；芬利的团队和其他研究小组几年前发现，它在癌细胞中也有同样的作用。他们正在研究p53，一种以抗癌作用而闻名的蛋白质；该基因是人类癌症中最常见的突变基因。他们发表在《自然》杂志上的研究发现，p53会导致α -酮戊二酸积累；这种α -酮戊二酸改变了癌细胞的命运，使它们不太可能形成肿瘤。这是惊人的和出乎意料的，因为研究人员一直认为p53通过直接调节基因的活性而具有抗癌作用。它还通过改变新陈代谢起作用。
“这是特别令人兴奋的，因为如果改变新陈代谢可以以一种有意义的方式改变细胞的命运，那么就有可能在治疗上进行操纵，在这种情况下，异常的分化决定是导致疾病的原因 —— 就像许多形式的癌症一样。”
在某些方面，新陈代谢和基因之间的相互作用是显而易见的：我们知道生命受到基因和环境的双重影响。这个令人兴奋的新研究领域在分子水平上展示了我们细胞可用的材料如何影响它们和我们的命运。
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